一种P55PIK抑制剂在制备干眼治疗药物中的应用

国家知识产权局对本申请作出驳回决定，认为：权利要求1-6、9-10（权利要求书编号错误，按正确编号排序应为权利要求8-9）不具备专利法第22条第3款规定的创造性，权利要求7不具备专利法第22条第2款规定的新颖性，其中引用的对比文件包括：对比文件 1（“伊匹乌肽”，武汉市科学技术局， 《http://kjj.wuhan.gov.cn/ztzl_8/gxyskjcgzh/zchd/202001/t20200108_637765.html》，公开日为2019年11月21日，原新闻标题为“又落地8个项目！医学创新助力健康中国大发展”）和对比文件3（CN110882228A，公开日为2020年03月17日），另外第一次和第二次审查意见通知书中使用对比文件2（“武汉益承生物科技有限 公 司 ”， Biolake 光 谷 生 物 城 ，《 http://www.ibiolake.com/bioWeb/corporateStyle/allowAccess/ getCorporateStyleDetail?id=155》，公开日为2019年10月17日）评价权利要求的新颖性和创造性。 申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，提出复审请求，同时修改了权利要求书（共1页3项），所作修改为在驳回决定针对的权利要求书的基础上，将原从属权利要求2-6的附加技术特征并入到原权利要求1中，将原从属权利要求2-6中的附加技术特征并入到原权利要求7中形成新的权利要求2，删除原权利要求2-6、10，适应性调整相关权利要求的编号，复审请求人认为修改后的权利要求1-3具备创造性。 复审请求时新修改的权利要求书如下： “1.一种P55PIK抑制剂的应用，其特征在于，应用于制备抗中重度蒸发过强型干眼症或泪液动力学异常型干眼症药物；所述P55PIK抑制剂为含P55PIK多肽抑制剂的组合物，所述P55PIK多肽抑制剂包含以下肽段： 甲硫氨酸-甲硫氨酸-脯氨酸-酪氨酸-丝氨酸-苏氨酸-谷氨酸-亮氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-酪氨酸-异亮氨酸-谷氨酸-甲硫氨酸-天门冬氨酸-脯氨酸； 所述P55PIK多肽抑制剂包含穿膜肽，所述穿膜肽与所述肽段肽键连接。 2.一种中重度蒸发过强型干眼症或泪液动力学异常型干眼症药物，其特征在于，其为含有P55PIK抑制剂的组合物，所述P55PIK抑制剂为含P55PIK多肽抑制剂的组合物，所述P55PIK多肽抑制剂包含以下肽段： 甲硫氨酸-甲硫氨酸-脯氨酸-酪氨酸-丝氨酸-苏氨酸-谷氨酸-亮氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-酪氨酸-异亮氨酸-谷氨酸-甲硫氨酸-天门冬氨酸-脯氨酸； 所述P55PIK多肽抑制剂包含穿膜肽，所述穿膜肽与所述肽段肽键连接。 3.如权利要求2所述的中重度蒸发过强型干眼症或泪液动力学异常型干眼症药物，其特征在于，P55PIK抑制剂的含量≥0.01％wt。”国家知识产权局发出复审通知书，指出：权利要求1-3相对于对比文件3与对比文件1和对比文件2以及本领域公知常识、常规技术手段的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性，引入了公知常识性证据1（《细胞穿透肽研究方法与实验指南》，（瑞典）朗格尔著，世界图书出版西安有限公司，第384-385页，公开日为2016年09月30日）和公知常识性证据2（《干眼的成因与防治》，沈爱明等主编，东南大学出版社， 第1、37-38、73-75页，公开日为2015年12月31日）。 针对复审通知书，复审请求人于2025年07月21日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人在答复复审通知书时，引用了如下文献： 文献1：“医药化学领域发明专利现有技术适格性判断路径研究”，邹玥等，科技管理研究，2023年； 文献2：“专利审查中特殊类型“现有技术”的认定”，王亦秋等，2015年中国全国专利代理人协会年会第六届知识产权论坛论文集，2015年； 文献3：“专利审查实践中对权利与贡献之间平衡的思考”，徐博，知识经济，2023年； 文献4：最高人民法院公开宣判（2019）最高法知行终127号，2020年10月09日。 结合上述文献，复审请求人认为：对比文件1、2没有记载实验数据，作为对比文件不适格，且没有适格的证据证明现有技术中给出了采用伊匹乌肽作为干眼症药物的技术启示。提交的文献1-4均用于证明其关于对比文件1-2不适格的观点。第一，医药化学领域需要公开实验数据才适合作为评价该专利申请新颖性和创造性的证据。文献1记载了：“在医药化学领域，现有技术只有遵循真实性、科学性的原则，才能被认定为现有技术”，“真实性是现有技术被认定为对比文件的决定条件之一，如果将缺乏真实性的对比文件用于专利审查过程中，则会严重影响专利审查程序的公正性”。对比文件1没有公开实验数据，其文件性质为网络文件， 不存在审核机制且没有公开相关实验数据，从本领域技术人员的角度而言，无法验证其真实性。文献2记载了：“按照证据的审查规则，胡编乱造的技术方案即使被公众所知也不能构成‘现有技术’，审查员不能将其作为证据来评价专利申请的新颖性创造性”。假设存在一篇公开的数据存在较大漏洞或矛盾，以至于造假嫌疑较重的文献，根据现行的证据审查规则，不符合真实性的要求，作为证据评价专利申请的对比文件是不适格的。如上文所述，对比文件1没有伊匹乌肽能用于治疗眼部炎症的实验数据，不足以令本领域技术人员确信该技术方案的真实可行性。因此，将对比文件1作为对比文件评价本申请的新颖性创造性是不适格的。第二， 对比文件1、2作为对比文件的适格性的举证责任。 按照“谁主张、谁举证”的原则，在申请人以对比文件1、2没有公开实验数据为由质疑其作为对比文件适格性时，应由审查员列举证据或者说明其作为对比文件适格性的理由。第三，允许没有记载实验数据的文献作为适格对比文件评价专利申请不符合专利制度的要求。 文献3记载了：“专利的授权赋予了专利权人垄断保护，促进发明人在获取合理收益的激励下积极从事发明创造，而专利权人取得收益的对私权利应当与其对社会公众做出的社会贡献相匹配”。医药化学领域的专利，实验数据在循证医学中扮演至关重要的角色，在没有实验数据证实的情况下，不能确切证实化学领域技术方案的可行性和真实性。若专利申请没有提供相应实验数据，不足以令技术人员确信成药可能性，则不能被授予专利权。没有记载实验数据支持的论断式的医药化学专利的权利要求既然不能被授予专利权，那么没有提供相应实验数据记载的论断式的公开文件也就不能构成评价医药化学专利申请的对比文件。在没有提供相关实验数据记载的前提下，仅公开论断性的结论或推测不足以认定该文件公开了确切的技术方案，以避免专利申请人提供实验数据的社会贡献没有得到与之匹配的收益，而最终打击申请人的积极性，与鼓励药物研发的初衷相左。事实上，在科技论文经常发表“大胆的假设”，而技术人员仍然需要“小心的求证”才能发展出可靠的技术方案，“大胆假设”的内容不宜被认定为“具体、明确的技术手段”，避免后见之明的危险（参见文献4）。综上，对比文件1、2作为对比文件皆不适格。本专利的日本同族专利已获得授权，在驳回决定做出后， 日本同族专利的审查过程中并未采用上述文件作为对比文件，也佐证了上述文件作为对比文件不具备证据的适格性。 在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。

1、审查文本的认定复审请求人在提出复审请求时于2022年06月15日对权利要求书进行了如前文所述的修改，经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第66条的规定。本复审请求审查决定依据的审查文本为：2022年06月15日提交的权利要求书，其余部分同驳回决定针对的文本。 2、关于专利法第22条第3款专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。 根据该款规定，已知物质的制药用途发明的核心通常在于发现已知物质可以用于治疗新的适应症。在这类权利要求的创造性判断过程中，需要分析所述的适应症和现有技术公开的适应症之间的关系，重点考察从现有技术能否推知该已知物质可以用于治疗所述新的适应症以及该已知物质在治疗效果方面是否产生了预料不到的技术效果。 本申请中，权利要求1请求保护一种P55PIK抑制剂的应用（详见案由部分）。 对比文件3公开一种伊匹乌肽原料药伊匹乌肽氨基酸序列为：NH2-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln -Arg-Arg-Arg-Met-Met-Pro-Tyr-Ser-Thr-Glu-Leu-Ile-Phe-Tyr-Ile-Glu-Met-Asp-Pro-COOH（此处隐含公开了各氨基酸之间采用肽键连接）（参见对比文件3说明书第0017-0022段）。伊匹乌肽作用在于特异性阻断P55PIK的信号传递，导致参与炎症的细胞周期停止和多种炎症因子的产生和分泌受到抑制，伊匹乌肽对包括类风湿关节炎等体内炎症在内的几乎所有炎症疾病都有疗效（参见对比文件3说明书第0031段）。本领域已知，Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg为衍生于HIV病毒TAT蛋白的多肽，是一种常规的穿膜肽（参见公知常识性证据1第384-385页）。可见，对比文件3公开了与权利要求1氨基酸序列结构相同的P55PIK多肽抑制剂，及其抗炎性能。 权利要求1与对比文件3相比，区别特征为：权利要求1限定了P55PIK多肽抑制剂用于制备抗中重度蒸发过强型干眼症或泪液动力学异常型干眼症药物的应用。基于上述区别特征在本申请中所能取得的技术效果， 权利要求1实际解决的技术问题是寻找P55PIK多肽抑制剂的新用途。 对比文件1公开了武汉益承生物科技有限公司利用P13K亚型成员P55PIK抑制剂治疗炎症疾病，该药物为伊匹乌肽，伊匹乌肽可制备成滴眼液用于治疗眼病炎症，包括干眼症等（参见对比文件1全文）。对比文件2公开了武汉益承生物科技有限公司利用P13K亚型成员P55PIK抑制剂治疗炎症疾病，该药物为伊匹乌肽， 伊匹乌肽具有和皮质激素类似的广谱抗炎效果，可以制备成滴剂、乳膏、吸入剂、贴片以及医用敷料等，用于治疗眼病炎症（结膜炎、虹膜炎、干眼症及沙眼等）的滴眼液临床前研究已经完成（参见对比文件2 全文）。可见，对比文件1和对比文件2给出了伊匹乌肽具有广谱抗炎性能，可以制备成滴眼液用于治疗干眼症的技术启示。且本领域已知，干眼症包括蒸发过强型干眼症、泪液动力学异常型干眼症等，干眼症的发病机制包括炎症，临床证明抗炎治疗能够有效缓解干眼的症状和体征，皮质激素等是常规的治疗干眼症的抗炎药物（参见公知常识性证据2第1、37-38、73-75页）。基于此，在伊匹乌肽的抗炎活性已经被对比文件3所公开的前提下，本领域技术人员为了进一步丰富伊匹乌肽（即P55PIK多肽抑制剂）基于抗炎活性的其它用途， 在对比文件1和对比文件2的技术启示下，结合本领域公知常识，容易想到将伊匹乌肽制备成滴眼液用于中重度蒸发过强型干眼症、泪液动力学异常型干眼症等类型的干眼症的治疗。并且，对比文件1和对比文件2均明确记载了伊匹乌肽用于治疗眼部炎症（包括干眼症）的临床前研究已经完成，预计获得临床批件（参见对比文件1和对比文件2全文）。药物临床前研究通常涉及通过临床前动物模型试验，对候选药物在有效性和安全性等方面进行药理、毒理和生化数据的验证，这些信息足以使本领域技术人员获得足够的实质性技术信息，可以预期该药能够治疗干眼症，因此，权利要求1请求保护的技术方案并未取得预料不到的技术效果。 综上，在对比文件3的基础上结合对比文件1、对比文件2和本领域公知常识及常规技术手段获得权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。 权利要求2请求保护一种中重度蒸发过强型干眼症或泪液动力学异常型干眼症药物，基于权利要求1的评述意见，将伊匹乌肽制备成滴眼液等治疗中重度蒸发过强型干眼症或泪液动力学异常型干眼症的药物是容易的。因此，权利要求2不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。 权利要求3引用了权利要求2，进一步限定了P55PIK抑制剂的含量，当包含P55PIK抑制剂的治疗干眼症的药物容易获得的前提下，本领域技术人员经过有限的试验即可获得合适的P55PIK抑制剂的含量。因此， 当其引用的权利要求不具备创造性时，该从属权利要求3也不具备创造性。 3、对复审请求人相关意见的评述对于复审请求人的陈述意见，合议组认为： 第一，关于医药化学领域是否需要公开实验数据才适合作为评价专利申请新颖性和创造性的证据。 《中华人民共和国专利法》、《中华人民共和国专利法实施细则》及《专利审查指南》是国家知识产权局进行审查的依据。专利申请和审查领域的相关研究文献虽然对审查工作具有一定的参考价值，但不构成法律上的约束力。《专利审查指南》第二部分第三章第2.1节指出，“根据专利法第二十二条第五款的规定，现有技术是指申请日以前在国内外为公众所知的技术。现有技术包括在申请日（有优先权的，指优先权日）以前在国内外出版物上公开发表、在国内外公开使用或以其他方式为公众所知的技术。现有技术应当是在申请日以前公众能够得知的技术内容。换句话说，现有技术应当在申请日以前处于能够为公众获知的状态，并包含有能够使公众从中得知实质性技术知识的内容”。根据上述规定，能够作为评价专利申请新颖性和创造性的对比文件的现有技术仅需满足公开时间、公开方式以及包含有能够使公众从中得知实质性技术知识的内容三个条件。复审请求人所述的“医药化学领域需要公开实验数据才适合作为评价该专利申请新颖性和创造性的证据”没有法律依据。 《专利审查指南》第二部分第三章第2.1.2节指出“现有技术公开方式包括出版物公开、使用公开和以其他方式公开三种，均无地域限制”。第2.1.2.1节指出“专利法意义上的出版物是指记载有技术或设计内容的独立存在的传播载体，并且应当表明或者有其他证据证明其公开发表或者出版的时间。符合上述含义的出版物可以是纸质出版物、视听材料，也可以是存在于互联网或者其他在线数据库中的资料等”，“存在于互联网或者其他在线数据库中的资料是指以数据形式存储、以网络为传播途径的文字、图片、音视频等资料”。根据前述规定可知，对比文件1和对比文件2属于以数据形式存储以网络为传播途径的文字资料。对比文件1通过其发布的内容和形式可以判断为通过网络发布的新闻报道，对比文件2属于依托公务服务平台的企业展示， 鉴于新闻的时效性和新闻媒体的公信力，以及公务服务平台的政府主导性和公益性，在没有相反证据的情况下，通常可以认为该新闻于网页或新闻客户端上所显示的时间或服务器自动生成的发布时间为其公开日，由上述对比文件1和对比文件2网页上的发布时间可知其公开时间均早于本申请的申请日。对于实质性技术知识，依据本申请的技术方案和复审请求人陈述的技术贡献角度判断，在于何种物质具备何种制药用途，上述两篇对比文件既表明了新闻报道或企业宣传中所述事件的发生，所记载的内容又使得在申请日以前公众能够得知，伊匹乌肽这一物质具有可以制备成滴眼液用于治疗眼病炎症，包括干眼症等这样的用途，临床前研究已经完成（参见对比文件1和对比文件2全文），即所记载的内容均包含了能够使公众从中得知实质性技术知识的内容。综上，对比文件1和对比文件2符合《中华人民共和国专利法》、《中华人民共和国专利法实施细则》及《专利审查指南》对于现有技术的要求。 对比文件1源自于武汉市科学技术局的网站，是对该局举办的科技成果转化活动进行的新闻报道，该报道中提到“武汉承益生物科技有限公司”（即复审请求人）的项目，并对该项目进行了具体介绍。对比文件2来自于Biolake光谷生物城湖北省生物产业公共科技服务平台光谷生物城公共信息服务平台上的“企业风采详情”部分对复审请求人的宣传介绍，其中涉及了其研究成果。根据该两个网站的所属管理单位的性质以及网站上公开的内容可知，上述网站发布的内容具有可信度和公信力，并且该两个网站的内容可以相互印证，证明伊匹乌肽可制备成滴眼液用于治疗眼病炎症等，并已完成临床前研究，该内容已经因为互联网上的公开为公众所知。对比文件1和对比文件2并不属于复审请求人所述的“假设文献”。复审请求人如果认为上述单位网站对其公司的研发成果进行的报道或公开存在造假嫌疑或存在漏洞、矛盾之处，应当进行举证或者给予合理的说明。并且因为上述研发成果属于复审请求人，其也有能力提供相应的证据。而如果复审请求人没有充分的事实和理由，仅依据上述报道中未涉及实验数据即认为该两篇对比文件是不真实的，该理由是不够充分的，也是不能得到合议组支持的。 第二，关于对比文件1和对比文件2适格性的举证责任。 合议组通过复审通知书的方式明确告知了复审请求人对比文件1和对比文件2的来源出处、公开时间和公开内容，即，已经完成了向复审请求人举证证明对比文件1和对比文件2满足专利法意义上的作为现有技术的条件的举证责任。复审请求人仅因对比文件1和对比文件2未公开实验数据提出质疑，认为上述两篇文件不符合作为对比文件的条件，此时的举证责任已转移至复审请求人，应由复审请求人针对其这一主张提供相应的证据进行证明，其未能提供，则应承担不利的后果。 第三，关于对比文件是否记载实验数据与专利制度的要求。 我国的专利制度遵循“公开换保护”的原则，因此，需要申请人对请求保护的技术方案进行充分公开， 即，专利权人对专利独占权的获取必须以为公众提供足够的技术信息为前提。现有技术囊括了申请日之前为公众所知的所有技术，这是对客观事实的反映，现有技术的作用在于判断一件发明或者实用新型专利申请是否具备新颖性和创造性。判断创造性时，可以将不同的现有技术组合起来与申请获得专利权的技术方案进行比较，一份现有技术即使只披露了关于某些技术特征的信息，仍然可以与其他相关现有技术结合起来评判要求获得保护的技术方案的创造性。本案中的对比文件1和对比文件2属于在本申请申请日之前网络公开的新闻报道和宣传资料，属于公众能够获知的技术内容，其只需符合《中华人民共和国专利法》、《中华人民共和国专利法实施细则》和《专利审查指南》对现有技术的要求即可，并不必须符合对发明专利申请满足授权条件的充分公开的要求。现有技术是否披露了足够技术信息的问题，合议组在进行创造性判断时自然会予以充分考虑，而不必在判断是否构成现有技术时予以考虑，也不宜将是否提供相应的实验数据作为判断其属于“现有技术”的标准。 此外，复审请求人所引用的文献4，该判决原文中并不包含复审请求人所述的内容，文献中涉及的是与本案不相关的其他发明专利申请创造性的判断，与本申请请求保护的技术方案、现有技术、审查过程均不存在关联性，合议组不予考虑。 且根据《保护工业产权巴黎公约》所确立的专利独立原则，各主权国家依据其本国专利法律体系和审查标准对专利申请进行审查和授权。其他专利局的授权决定，如复审请求人所述的日本同族专利的审查状况， 对本局的审查工作具有参考价值，但不构成法律上的约束力。 虽然对比文件1和对比文件2没有公开完整的实验数据，但本领域技术人员在对比文件3公开的伊匹乌肽及其抗炎性能的基础上，基于干眼症的炎症发病机制和抗炎治疗的公知常识，经过合乎逻辑的推理和判断， 能够从对比文件1和对比文件2公开的技术内容中获得足够的技术指引，为了进一步丰富伊匹乌肽基于抗炎活性的其他用途，将伊匹乌肽制备成滴眼液用于中重度蒸发过强型干眼症、泪液动力学异常型干眼症等类型的干眼症的治疗，其取得的治疗和缓解干眼症的技术效果也属于本领域技术人员可以预期的范围。 综上，复审请求人的意见陈述不具备说服力。 基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。

驳回复审请求人于2022年06月15日对上述专利申请提出的复审请求。 如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。 合议组组长：刘新蕾主审员：冯娟 专利局复审和无效审理部参审员：李恩