抗癌组合物

涉案专利的专利号为201580066233.4，申请日为2015年12月03日，授权公告日为2022年03月04日。 涉案专利授权公告时的权利要求书如下： “1.一种固体分散体，包含 (下文称为ARN-509)和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(下文称为HPMCAS)，其中所述固体分散体中ARN-509:HPMCAS 的重量比为1:3。 2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述分散体由ARN-509和HPMCAS组成。 3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中ARN-509以无定形形式存在。 4.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中所述分散体是固溶体。 5.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中所述HPMCAS是HPMCAS颗粒级。 6.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其可通过喷雾干燥获得。 7.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其可通过热熔融挤出获得。 8.一种颗粒，其由如前述权利要求中任一项中所定义的固体分散体组成。 9.一种颗粒，包含如权利要求1至7中任一项中所定义的固体分散体。 10.一种药物制剂，包含药学上可接受的载体和根据权利要求1至7中任一项所述的固体分散体。 11.一种药物制剂，包含药学上可接受的载体和根据权利要求8或9所述的颗粒。 12.根据权利要求10或11所述的制剂，其中所述制剂包含60mg的ARN-509。 13.根据权利要求10或11所述的制剂，其中所述制剂包含120mg的ARN-509。 14.根据权利要求10或11所述的制剂，其中所述制剂包含240mg的ARN-509。 15.根据权利要求10或11所述的制剂，其中所述固体分散体的重量为制剂总重量的20-40%。 16.根据权利要求10或11所述的制剂，其中所述制剂是片剂。 17.根据权利要求16所述的制剂，其适于口服。 18.一种用于制备根据权利要求6所述的固体分散体的方法，包括以下步骤：在合适的溶剂中混合ARN-509和HPMCAS，以及喷雾干燥所述混合物。 19.根据权利要求18所述的方法，其中所述合适的溶剂是二氯甲烷和甲醇的混合物。 20.根据权利要求19所述的方法，其中所述混合物中二氯甲烷与甲醇的重量:重量比为4:6。 21.根据权利要求10至17中任一项所述的药物制剂用于制备治疗前列腺癌的药物的用途。 22.根据权利要求21所述的用途，其中所述药物用于口服。 23.根据权利要求10至17中任一项所述的药物制剂与另一种抗癌剂的组合。 24.根据权利要求23所述的组合，其中所述另一种抗癌剂为雄激素生物合成抑制剂。 25.根据权利要求23所述的组合，其中所述另一种抗癌剂为醋酸阿比特龙。 26.根据权利要求23至25中任一项所述的组合，还包含泼尼松。”请求人刘荣于2024年02月06日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，请求宣告涉案专利无效，请求人同时提交了涉案专利、优先权文本及其全文译文（以下将优先权文本的译文称为附件1）和如下证据： 证据1：WO2014043208A1，公开日2014 年03月20日，及其全文译文； 证据2：CN1787808A，公开日2006年06月14日； 证据3：CN101454002A，公开日2009年06月10日； 证据4：WO2013184681A1，公开日2013年12月12日，及其全文译文； 证据5：WO2015118015A1，公开日2015年08月13日，及其全文译文； 证据6：《Melt Extrusion Materials，Technology and Drug Product Design》，Michael A. Repka等主编，封面页、编者信息版权页、第107-121页，Springer出版社，2013年10月11日，及其部分译文； 证据7：Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate-Based Spray-Dried Dispersions: An Overview, Dwayne T.Friesen等，Molecular pharmaceutics，第5卷第6期，第1003-1019页，2008年12月01日，及其全文译文； 证据8：CN1503662A，公开日2004年06月09日。 请求人认为：（1）附件1说明书第1页第0002段仅文字记载了ARN-509和HPMCAS的固体分散剂以及由所述固体散剂和药学上可接受的载体制成的片剂具有提高的稳定性和储存寿命，但并未记载具体数据以证明所述稳定性和储存寿命处于何种程度，仅能看出所述制剂具有本领域普通稳定性和储存寿命。当所述固体分散体具有如涉案专利说明书第0233-0527段所述具体水平的稳定性和储存寿命时不能够享受优先权，公开于涉案专利优先权日之后申请日之前的证据5能作为涉案专利的现有技术。（2）权利要求1-26不具备专利法第22条第3款规定的创造性，以证据1或证据8作为最接近现有技术来源，并结合证据2-7。 经形式审查合格，国家知识产权局于2024年02月20日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，随后成立合议组对本案进行审查。 专利权人针对上述无效宣告请求于2024年03月20日提交了意见陈述书和如下反证： 反证1：Geert Verreck于涉案专利美国同族审查过程中发表声明，及其全文译文； 反证2：Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development，Hywel D. Williams等， Pharmacological Reviews，65：315-445，2013年01月，及其部分译文； 反证3：Relationship Between Amorphous Solid Dispersion in Vivo Absorption and in Vitro Dissolution: PhaseBehavior During Dissolution, Speciation, and Membrane Mass Transport，Venecia Wilson等，Journal of ControlledRelease，292：172-182，2018年，及其部分译文； 反证4：Cellulose Based Polymers in Development of Amorphous Solid Dispersions，Rahul B Chavan等，AsianJournal of Pharmaceutical Sciences，14：248-264，2019年，及其部分译文； 反证5：使用不同类型的聚合物对ARN-509（阿帕鲁胺（Apalutamide））储存稳定性的研究报告，及其全文译文； 反证6：最高人民法院知识产权法庭裁判要旨摘要（2023）第1-13条，2024年02月23日； 反证7：第42315号无效宣告请求审查决定书发文页和著录项目页； 反证8：涉案专利实审过程中的第三次审查意见通知书； 反证9：第26683号无效宣告请求审查决定书。 专利权人认为：（1）结合反证6-8，涉案专利的固体分散体能够享有优先权，证据5不能成为涉案专利的现有技术。（2）第一，证据1和证据8没有提及ARN-509，没有提及包含ARN-509 固体分散体，更没有提及包含ARN-509 和HPMCAS的固体分散体，不应被视为最接近的现有技术。第二，涉案专利的技术问题是按以下方式提供 ARN-509，即提供快速的药物释放、良好的溶出度从而提供良好的生物利用度、改善的稳定性、延长的储存寿命、以及减轻服药负担，通过使用 HPMCAS并以1:3重量比将ARN-509 配制成固体分散体得到解决。第三，证据1涉及的化合物恩杂鲁胺与ARN-509化学结构、理化性质均不同，反证1-5、9表明本领域技术人员根据证据1无法合理预期能够获得ARN-509和HPMCAS的固体分散体及其技术效果；证据 2没有公开ARN-509；虽然证据3描述了ARN-509，但没有提及HPMCAS，示例性制剂也不同于固体分散体； 虽然证据4公开了ARN-509，但是没有提及固体分散体或HPMCAS；证据5不是现有技术，即使考虑证据5， ARN-509仅是证据5众多化合物中的一种，HPMCAS仅是证据5不同聚合物中的一种，证据5没有提供必然选择ARN-509和HPMCAS制备固分散体的启示；证据6涉及的药物硝苯地平与ARN-509明显不同；证据7的固体分散体均不含ARN-509；证据8涉及的化合物比卡鲁胺和 ARN-509具有明显不同的化学结构。因此， 本领域技术人员在证据1或证据8的基础上结合证据2-7无法显而易见地获得包含ARN-509 和HPMCAS 1:3的固体分散体，权利要求1-26相对于请求人提出的证据组合具备专利法第22条第3款规定的创造性。 合议组于2024年03月26日发出转送文件通知书，将专利权人于2024年03月20日提交的意见陈述书及其附件副本转给了请求人。 针对专利权人于2024年03月20日提交的意见陈述，请求人于2024年04月26日提交了意见陈述书和如下证据(编号续前)： 证据9：第562232号无效宣告请求审查决定书； 证据10：反证2第445页左栏第3段的译文； 证据11：Effect of Polymers and Cyclodextrins on Solubility Permeability and Distribution of Enzalutamide andApalutamide Antiandrogens，Tatyana V. Volkova 等，Journal of Molecular Liquids，322：114937，2020年，及其部分译文； 证据12：Relationship Between Amorphous Solid Dispersion in Vivo Absorption and in Vitro Dissolution：PhaseBehavior During Dissolution，Speciation，and Membrane Mass Transport，Venecia Wilson 等，Journal of controlledrelease，292：第172-182页，2018年，及其部分译文； 证据13：Australian Public Assessment Report for Apalutaminde，Propretary Product Nam：Erlyand/JanssenApalutamide，资助方：Janssen-Cilag Pty Ltd，2019年，及其部分译文。 请求人除重申了之前的意见外，还结合证据9进一步论述了涉案专利解决提升ARN-509生物利用度、稳定性、储存寿命的技术问题的发明构思属于更高水平的发明构思，与优先权基础不同，不能享受优先权。结合证据10-13进一步论述了权利要求1-26不具备创造性的理由。 合议组于2024年05月06日发出转送文件通知书，将请求人于2024年04月26日提交的意见陈述书和证据的副本转给了专利权人。 合议组于2024年05月08日向双方当事人发出口头审理通知书，定于2024年06月28日对本案进行口头审理。 针对请求人于2024年04月26日提交的意见陈述，专利权人于2024年06月20日提交了意见陈述书，并再次提交反证5及其译文和如下反证10-13(编号续前)： 反证10：《螺环化合物化学》，魏荣宝编著，化学工业出版社，封面页、书名页、出版信息页、前言页、 目录页、第1-18页，2007 年08月第1版第1次印刷； 反证11：《有机药物化学（原著第二版）》，R.B.西尔弗曼编，郭宗儒主译，化学工业出版社，封面页、 出版信息页、目录页、第19页，2008 年01月第1版第1次印刷； 反证12：证据11第16页表4和第22页第4节“结论”部分第1-10 行的译文； 反证13：证据13第16页第3段至第17页表2的译文。 专利权人在之前意见陈述的基础上进一步阐述了涉案专利的固体分散体能够享有优先权和证据5不能成为涉案专利的现有技术的理由；结合反证10-13进一步阐述了权利要求1-26具备创造性的理由。 合议组于2024年06月24日发出了转文通知书，将专利权人于2024年06月20日提交的意见陈述书以及反证副本转给了请求人。 口头审理如期举行，双方当事人委托了代理人参加了口头审理，双方当事人对于合议组成员和书记员没有回避请求，对于对方出庭人员的身份和资格没有异议。请求人当庭提交了如下证据（编号续前）： 证据14：反证2第416-418、421、422、425-428页的译文； 证据15：EP3811932A1，公开日2021年04月28日，及其全文译文。 口头审理中确认了如下事项： （1）本案审查基础为涉案专利的授权公告文本。 （2）关于证据，专利权人对于证据1-15的真实性无异议；对于证据1-4、6-10作为现有技术无异议，认为证据5、证据11-13不属于现有技术；对于证据1、4-7、10-13以及附件1的译文无异议，对于证据14和证据15的译文表示需要时间核实。 关于反证，专利权人当庭出示了反证1和反证5的海牙认证文件，请求人对认证过程无异议，但是认为形式不完整，没有提交海牙认证文件的译文，同时指出反证1和5属于证人证言，证人没有出庭作证，不应被采信；专利权人提出，反证１和反证5均进行了认证，可以通过认证文件的二维码进行查询，表示可以庭后提交反证1和反证5认证文件的译文。请求人对于反证2-4、6-13的真实性无异议；对于反证1-3、反证5-13作为现有技术无异议，认为反证4不属于现有技术；对于反证1-5、反证12-13的译文无异议。 （3）双方当事人在各自书面意见的基础上对于涉案专利是否能够享有优先权以及权利要求1-26是否具备创造性做了进一步阐述。 关于创造性，请求人确认：最接近的现有技术方案来自于证据1或证据8，①对于独立权利要求1、 8-11、18、21证据组合方式为：证据1+证据4、证据1+证据3、证据1+证据2/证据6/证据7+证据3/证据4/ （证据3+证据4）、证据1+证据5；证据8+证据4、证据8+证据3、证据8+证据2/证据6/证据7+证据3/ 证据4/（证据3+证据4）、证据8+证据5；对于独立权利要求23，在上述证据组合基础上再分别结合公知常识。②对于从属权利要求，则在独立权利要求所用证据组合基础上再结合其他证据，具体如下：对于权利要求2，进一步结合证据1-证据8任一；对于权利要求3-4，进一步结合证据1、证据2、证据5-证据8任一；对于权利要求5，进一步结合证据6或证据7或公知常识；对于权利要求6，进一步结合证据1、证据2、 证据5、证据7、证据8任一；对于权利要求7，进一步结合证据1或证据6；对于权利要求12-14，进一步结合证据1或证据3；对于权利要求15，进一步证据1；对于权利要求16-17，进一步结合证据1、证据2、 证据5或证据8任一；对于权利要求19-20，分别结合证据1、证据2或证据5任一；对于权利要求22，分别结合证据1、证据2、证据5或证据8任一；对于权利要求24-26，进一步结合证据3或公知常识。请求人明确了对于权利要求1而言，最佳证据组合方式为证据1+证据4、证据1+证据4+证据2、证据1+证据4+证据7，证据1中作为最接近现有技术的是实施例2中25%恩杂鲁胺和75%HPMCAS的喷雾干燥分散体的技术方案。 口头审理结束后，请求人和专利权人分别于2024年07月05日提交了口审代理词，进一步重审了其在口头审理中陈述的意见。专利权人在其口审代理词中未对证据14和证据15的译文提出异议。专利权人补充提交了反证1和反证5的海牙认证文件以及译文，同时再次提交了反证1和反证5主体内容的原文及其译文。 至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。

1、审查基础本案审查基础为涉案专利的授权公告文本。 2、证据和反证的认定2.1关于证据证据1和4为专利文献，证据7为期刊文件，专利权人对于证据1、4、7的真实性无异议。经核实，合议组对于证据1、4、7的真实性予以确认。证据1、4和7的公开日分别为2014 年03月20日、2013年12月12日和2008年12月01日，均在涉案专利优先权日2014年12月05日之前，可以作为涉案专利的现有技术证据使用。 专利权人对于证据1、4、7的译文无异议，合议组确定对于证据1、4、7的译文以请求人提交的译文为准。 2.2关于反证关于真实性：（1）对于反证1和反证5的真实性，专利权人当庭出示了带有海牙认证文件的反证1和反证5，认证文件本身附有二维码以供查询，且请求人对认证过程无异议，经核实，合议组对于反证1和反证5的真实性予以确认，专利权人在口头审理中未提交反证1和反证5的海牙认证文件的译文并不影响反证1和反证5真实性的确认。（2）请求人对于反证2-4、6-13的真实性没有异议。经核实，合议组对于反证2-4、6-13的真实性予以确认。 关于译文，请求人对于反证1和反证5主体内容的译文无异议，对反证2-反证4、反证12-13的译文无异议。因此合议组确定对于反证1-5、反证12-13的译文以专利权人提交的译文为准。 3、专利法第22条第3款专利法第22条第3款规定，专利的创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。 在创造性判断中，如果现有技术给出了将区别特征应用于最接近的现有技术以解决发明所要解决的技术问题的启示，使得本领域技术人员有动机对最接近现有技术方案加以改进以获得所要保护的发明并能够合理预期技术效果的实现时，则该发明不具备创造性。 3.1关于权利要求1权利要求1请求保护包含ARN-509和HPMCAS的固体分散体，具体技术方案见案由部分。 3.1.1当事人主张请求人主张：以证据1的实施例2（参见证据1实施例2及其对应译文）25%恩杂鲁胺和75%HPMCAS喷雾干燥分散体的技术方案作为最接近的现有技术，其公开了一种固体分散体，其括恩杂鲁胺和HPMCAS，重量比为1:3。权利要求1与证据1相比，区别特征在于权利要求1将所述固体分散体的活性药物成分替换为ARN-509。权利要求1实际解决的技术问题为提供一种具备改善的生物利用度、稳定性和储存寿命的ARN-509固体分散剂。证据4（参见证据4第0002段、第0005段、第0054段和第0062段及其对应译文，实施例10以及对应译文)教导了ARN-509与恩杂鲁胺同为雄激素受体拮抗剂，具有相似的化学结构，且ARN-509也具有较差的水溶性。证据7（参见证据7第 1005页右栏第2段、第 1005页右栏最后1段至第1006页左栏第1段、 第1008页右栏第3段和第 5 段、第1009页最后1 段及其对应译文）教导了HPMCAS可用于低溶解度药物制备固体分散体从而提升其溶解度，进一步增强其生物利用度。因此，本领域技术人员基于证据1、证据4和证据7的教导获得权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性。 专利权人主张：（1）证据1没有提及ARN-509，不能作为最接近的现有技术。（2）涉案专利实际解决的技术问题是按以下方式提供ARN-509，即提供快速的药物释放、良好的溶出度从而提供良好的生物利用度、 改善的稳定性、延长的储存寿命、以及减轻服药负担。（3）关于技术启示：①关于证据1：第一，不能根据化合物结构预测其在固体分散体中的表现：反证1（参见反证1第4-6段、9段及其对应译文）表明恩杂鲁胺和ARN-509 硫代乙内酰脲核心具有不同环原子数目、环类型（单环对比螺环，参见反证10前言第2段、正文第1页第1段、正文第2-4页）、连接不同的环，化学结构显著不同，具有不同的亲脂性和极性表面积，无法单纯地根据化学结构预测API在固体分散体中物理和化学特性以及生物利用度（参见反证11第19页第2.2.5.3 节“环-链变换”第1和2段）。反证2（参见反证2第416页右栏第2段、第425页左栏第3段及其对应译文）表明没有将ARN-509制备成固体分散体的合理成功预期。此外，反证12记载了恩杂鲁胺与ARN-509在F127和 HP-β-CD中增溶倍数不同，以及在HP-β-CD浓度为0的情况下恩杂鲁胺与ARN-509的辛醇/缓冲液中分配系数有差异，表明ARN-509和恩杂鲁胺不具有相似的物理性质，更没有提示在某种增溶性聚合物存在下具有相似的溶出度或生物利用度性能。第二，聚合物选择对于固体分散体影响不可预测：证据1（参见第0007段以及对应译文）、反证1（参见第7段以及对应译文）、反证9（决定要点）和反证3（第178页左栏倒数第1段至第179页左栏第1段、第179页右栏第2 段以及图3以及对应译文）表明聚合物的选择对固体分散体的溶出特性、聚集以及生物利用度具有不可预测的影响，无法预测HPMCAS的增溶作用和稳定作用。反证4（参见反证4第249页表1以及对应译文）表明固体分散体经常会使用非 HPMCAS 的聚合物。反证5表明含有HPMCAS的固体分散体没有出现ARN-509的降解并且物理稳定，其他聚合物的固体分散体出现大量降解。第三，不能由恩杂鲁胺制剂预测ARN-509制剂性质：涉案专利表4和证据1图5的60分钟溶出数据存在差异， 涉案专利溶出数据优于证据1，表明无法由恩杂鲁胺制剂的溶出度推测ARN-509制剂的溶出度。证据1实施例 28显示的结果涉及固体分散体的物理稳定性而没有显示化学稳定性，而且测试期只有1个月。涉案专利表2和表3分别显示ARN-509和HPMCAS的固体分散体在30℃下12个月以及40℃下6个月储存是物理和化学都是稳定的。因而不能由恩杂鲁胺制剂的性质推测ARN-509制剂的性质。②证据4仅公开ARN-509，唯一示例性制剂是含有结晶ARN-509的胶囊(参见证据4实施例10以及相应译文)，ARN-509与恩杂鲁胺在化学结构、物理和化学性质明显不同，不能基于化合物的治疗作用、溶解度以及物理性质来推测其制剂的稳定性或体内生物利用度。③证据7的固体分散体均不含ARN-509，没有教导或暗示包含ARN-509和HPMCAS的固体分散体的有利性质。 3.1.2 涉案专利、证据1、证据4和证据7公开的内容涉案专利：说明书对技术领域、解决的技术问题、采取的技术方案、实现的技术效果进行了描述。具体而言，根据涉案专利说明书第0001-0002段、第0011段和0012段记载可知，ARN-509可用于治疗去势抵抗性前列腺癌等，其处于临床开发阶段的软胶囊中，为非水性、基于脂质的溶液，每个软胶囊含有30mgARN-509，口服日剂量为240mg/天（或8粒软胶囊），软胶囊的储存寿命仅为6个月并且需要冷链储存。为此提供了包含ARN-509和HPMCAS的固体分散体及其配制的药物制剂，所述制剂具有改善的稳定性或改善的储存寿命；可以减轻患者（具体地癌症患者）的服药负担，提供了增加治疗依从性和治疗效率的手段。实施例1制备了不同形式的ARN-509，实施例2对ARN-509B型进行了表征，实施例3.1-6.2制备了ARN-509:HPMCAS为1:3的固体分散体以及由其配制的片剂。说明书第0203段至0232段考察了由ARN-509:HPMCAS为1:3的固体分散体配制的60mg片剂（1片）与对比制剂软胶囊（2粒）的在玛斯比格犬中的生物利用度，结果显示片剂与软胶囊的生物利用度相当。说明书第0233段至0526段分别考察了ARN-509:HPMCAS为1:3的固体分散体以及由其配制的片剂在不同储存条件下的稳定性，从外观、水含量、 结晶度（无定形产物）、降解产物、水活度、溶出度、微生物纯度的数据对稳定性进行评价，结果显示在不同储存条件下储存药物产品期间（最长为12个月）没有观察到显著的稳定性相关变化。 证据1：公开了所述恩杂鲁胺可用于治疗前列腺癌（参见证据 1 说明书第 0015 段及其对应译文）， 恩杂鲁胺固态分散体具备改善的溶解性和吸收的性质（参见证据1说明书第0016段及其对应译文）。所述剂型在使用环境中非同寻常地大大增加水溶液浓度，这些组合物还通过改善药物的口服生物利用度来提供在单一剂量单位中给予恩杂鲁胺的全部每日治疗剂量的机会（参见证据1说明书第0019段及其对应译文）。所述均匀分散体一般是物理上更稳定的, 具有改善的浓度提高性质，进而改善生物利用度，包含恩杂鲁胺及提高浓度用聚合物的组合物具有提高的恩杂鲁胺溶解度（参见证据1说明书第0035段-0036段及其对应译文）。将恩杂鲁胺与聚合物共同使用，能增加恩杂鲁胺的水溶液浓度，恩杂鲁胺与聚合物共同使用时 AUC90相较于无聚合物提升至少2倍，实施例4也说明其相较于无聚合物提升了5倍（参见证据1说明书第0049段及其对应译文，实施例4及其对应译文）。恩杂鲁胺的分散体配置成用于长期储存的干燥状态，可以促进恩杂鲁胺的化学和物理稳定性（参见证据1说明书第0133段及其对应译文、以及0076段和0081段及其对应译文）。实施例2为恩杂鲁胺分散体的制备，具体是：使用如下述的喷雾干燥法制备具有25重量%恩杂鲁胺及75重量%HPMCAS 固态无定形分散体。通过将1重量%恩杂鲁胺和3重量%HPMCAS-M溶解在丙酮中来制备喷雾溶液。使用实施例1中所描述的实验室规模的喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。在114psig 压力下将溶液递送到Schlick 2.0压力喷嘴雾化器。以20 克/分钟的流速将喷雾溶液递送至喷雾干燥器。在 102℃和470克/分钟的流速下将氮气干燥气体递送到喷嘴。该喷雾干燥器的出口温度为46℃。使用旋风分离器移出所得的喷雾干燥颗粒。该喷雾干燥参数总结于表2.1。实施例11记载了使用恩杂鲁胺与HPMCAS-M或 PVP VA 的干燥粉末共混物，以三种不同的药物负载量制造HME分散体: 25%A、40%A 和60%A。使用容积式粉末进料器, 将共混物以控制的速率加入7.5 毫米MP&RTM 型 ME7.5 双螺杆挤出机(MP&R，Hackensack, NJ)，该挤出机能够达到 210℃且配备有1/8 英寸的圆柱形模具，使用研钵和研杵，以手研磨挤出物，以进行随后的测试。 证据4：公开了ARN-509的结构式，ARN- 509用以治疗或预防与雄激素体活性相关联的疾病、障碍或病症；ARN509A晶型水溶解度约为0.01mg/mL；B晶型水溶解度约为0.004mg/mL（参见证据4第0002段、 第0005段、第0054段和第0062段及其对应译文）。实施例10公开了示例性的制剂为含有结晶ARN-509的胶囊（参见证据4实施例10以及相应译文）。 证据7：公开了各个牌号HPMCAS在以下 pH值下可溶于Mcl lvaine缓冲溶液：-LF和-LG，≥5.5；-MF和-MG，≥6.0；-HF和-HG，≥6.8。SSD（喷雾固体分散体）组成以分散体中药物的重量百分比(wt%)来报告， 例如，25重量%化合物1/HPMCAS分散体由1份（按重量计）化合物 1和3 份（按重量计）HPMCAS 组成。 HPMCAS 具有独特的特性，非常适合在SSD中使用。当至少部分电离时，如在高于约5的任何pH下，聚合物上的电荷使大聚合物聚集体的形成最小化，从而允许药物/聚合物胶体（例如，无定形纳米结构）保持稳定。 HPMCAS 的两亲性质允许不溶性药物分子与聚合物的疏水区域相互作用，而亲水区域允许这些结构在水溶液中保持稳定的胶体。分散在这种高Tg聚合物中的药物分子的低迁移率导致基于HPMCAS的SSD具有出色的物理稳定性。基于HPMCAS的SSD由具有广泛理化性质的低溶解度候选药物制备而成。这些SSD通过快速提供远远超过其晶体溶解度的游离药物浓度，并通过在肠腔中形成稳定的无定形药物/聚合物纳米结构来长时间维持这些增强的浓度，从而显着增强水溶性差的化合物的口服吸收。HPMCAS的组成和由此产生的理化性质决定了这些增强生物利用度的结构的形成。此外，基HPMCAS的SSD高Tg与SSD的均匀、单非晶相性质（用于形成SSD的喷雾干燥过程的结果)相结合，导致物理稳定的配方，在标准储存条件下保质期超过2年（参见证据7第1005页右栏第 2 段、第1005页右栏最后1段至第1006页左栏第1 段、第 1008 页右栏第3段和第 5 段、 第1009页最后1段及其对应的译文）。 3.1.3权利要求1是否具备创造性3.1.3.1证据1是否可以作为最接近现有技术的来源请求人以证据1为最接近的现有技术主张权利要求1不具备创造性。专利权人认为，证据1没有提及ARN- 509，不能作为最接近的现有技术。 对此，合议组认为：根据审查指南规定，最接近的现有技术，例如可以是，与要求保护的发明技术领域相同，所要解决的技术问题、技术效果或者用途最接近和/或公开了发明的技术特征最多的现有技术，或者虽然与要求保护的发明技术领域不同，但能够实现发明的功能，并且公开发明的技术特征最多的现有技术。 由以上3.1.2部分关于涉案专利和证据1内容的记载可以看出，权利要求1与证据1均是涉及药物制剂领域， 证据1涉及的药物恩杂鲁胺用于治疗前列腺癌等疾病，与涉案专利ARN-509治疗的疾病相同，因而二者的技术领域相同。而且二者都是为了解决良好的生物利用度、改善的稳定性、延长的储存寿命、以及减轻服药负担这些技术问题并实现了相应效果。 关于技术特征公开的数量，证据1实施例2中固体分散体制剂包含25%的恩杂鲁胺和75%的HPMCAS，其公开了权利要求1中的HPMCAS、以及活性成分与HPMCAS的用量比例1:3，二者仅活性成分不同。 可见，证据1与涉案专利要求保护的发明技术领域相同，所要解决的技术问题、技术效果基本相同、公开的权利要求1技术特征最多，因此证据1适合作为权利要求1最接近现有技术的来源。 3.1.3.2关于区别技术特征、实际解决的技术问题、是否显而易见权利要求1与证据1相比，区别技术特征在于：权利要求1将所述固体分散体的活性药物成分替换为ARN-509。 关于技术问题和技术效果，涉案专利为改善ARN-509制剂的稳定性、存储寿命，减轻患者的用药负担， 提供含有ARN-509和HPMCAS的固体分散体制剂。实施例证实了固体分散体片剂的生物利用度与软胶囊相当，具有良好的生物利用度。涉案专利的固体分散体允许生产含有比软胶囊（30mg）更大单元剂量的片剂，例如，60 mg的ARN-509片剂（参见涉案专利说明书第0214-0215段），相对于软胶囊能够减少费用的单元制剂数量，患者的服药负担将减少。涉案专利固体分散体片剂在不同储存条件下储存药物产品期间（最长为12个月）没有观察到显著的稳定性（外观、水含量、结晶度（无定形产物）、降解产物、水活度、溶出度、微生物纯度）相关变化，相较于软胶囊的稳定性低、冷链储存6个月，具有改善的稳定性和储存寿命。证据1实施例27证实了证据1的固体分散体片剂与软胶囊生物利用度相当，具有良好的生物利用度。证据1的固体分散体允许生产含有比软胶囊（40mg）更大单元剂量的片剂，例如，80mg的恩杂鲁胺片剂（参见证据1说明书译文第0368-0376段），相对于软胶囊能够减少费用的单元制剂数量，患者的服药负担将减少。证据1公开了将恩杂鲁胺的分散体配制成用于长期贮存的干燥状态将促进恩杂鲁胺的化学和物理稳定性（相当于延长的稳定性和储存寿命）。因此，涉案专利固体分散体具有的技术效果（良好的生物利用度、改善的稳定性、延长的储存寿命、 以及减轻服药负担）在证据1中也有实现。在此基础上，基于所述区别特征，权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题为选择另一种活性组分来制备固体分散体。 然而，证据4公开了ARN-509也是一种雄激素受体拮抗剂，能用于治疗雄激素受体活性相关联的疾病。 根据证据4和证据1，ARN-509和恩杂鲁胺的结构式分别如下： 恩杂鲁胺 ARN -509可以看出二者中间均为硫代乙酰脲，右侧N上的取代基 N-甲基-2-氟苯甲酰胺-4-基也完全相同，左侧是N上的取代其是被-CF3和-CN取代的六元环，二者均是左侧为-CF 和-CN取代的六元环、中间为硫代乙酰脲、 3右侧为 N-甲基-2-氟苯甲酰胺-4-基的整体结构，二者结构的差异仅在于恩杂鲁胺的硫代乙内酰脲结构的 5位具有两个甲基，而ARN-509的硫代乙内酰脲结构对应位置为环丁烷环结构，恩杂鲁胺的左侧N上的六元环为苯环，而ARN-509的左侧是N的环为吡啶环，所述差异相对于以上所述整体结构而言占比较小，并不影响恩杂鲁胺和ARN-509的化学结构的相似性,，二者的化学结构相似也被反证1所确认（参见反证1译文第2页第2段）。 证据4还公开了ARN-509的A晶型水溶解度约为 0.01mg/mL，B晶型的水溶解度约为0.004mg/mL，表明ARN-509具有低的水溶解度，而恩杂鲁胺亦具有极低的水溶解度(参见证据1译文说明书第0045段)。 由上可知，证据1和证据4给出了ARN-509与恩杂鲁胺结构相似，均为雄激素受体拮抗剂，均能用于治疗雄激素受体活性相关联的疾病，特别是二者均存在低溶解度的缺陷的教导，面对性质如溶解性相似的同类治疗物质时，本领域有动机用同样的制剂方法进行改进以提升ARN-509溶出度、生物利用度。此外，证据7进一步公开了HPMCAS可用于有广泛理化性质的低溶解度候选药物来制备固体分散体从而提升其溶解度，增强其生物利用度，导致物理稳定的配方，在标准储存条件下保质期超过2年，即也给出了HPMCAS适用于不同理化性质的低溶解度药物的教导。因此，本领域技术人员基于证据1、证据4和证据7的教导，能够想到将证据1所述固体分散体中的恩杂鲁胺替换成同为雄激素受体拮抗剂，化学结构相似、且同样低水溶解度的ARN-509，从而获得权利要求1的技术方案，所取得的技术效果也是基于证据1和证据7关于固体分散体和HPMCAS的适用范围、改善生物利用度、稳定性、延长贮存时间的记载能够预见的。综上，本领域技术人员在证据1的基础上结合证据4、证据7得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性。 3.1.3.3 对于专利权人有关创造性的意见对于专利权人所提出的相关意见，合议组认为： 第一，专利权人关于不能根据化合物结构预测其在固体分散体中表现的主张不能成立。反证1为专利权人在涉案专利美国同族审查过程中提交的Geert Verreck博士的声明，其性质为证人证言，Geert Verreck 博士并未出庭作证，反证1单独不能作为定案依据。此外，就内容而言，反证1仅简单提及恩杂鲁胺和ARN-509化学结构存在的差异、具有不同的亲脂性和极性表面积导致恩杂鲁胺和ARN-509在固体分散体中的表现存在差异， 专利权人又借助反证10和反证11进一步说明恩杂鲁胺和ARN-509化学结构存在的差异以及对性质例如药代动力学的影响，借助反证12来进一步说明ARN-509和恩杂鲁胺不具有相似的物理性质，更没有提示在某种增溶性聚合物存在下具有相似的溶出度或生物利用度性能。但是，恩杂鲁胺和ARN-509在硫代乙内酰脲结构的 5位和左侧N上的六元环的结构差异在二者的整体结构上占比较小，并不影响恩杂鲁胺和ARN-509左侧为-CF3和-CN取代的六元环、中间为硫代乙酰脲、右侧为 N-甲基-2-氟苯甲酰胺-4-基的整体结构的相似性。作为佐证，证据5在其背景技术部分记载了ARN-509与恩杂鲁胺是极为类似的分子的技术事实（参见证据5译文第0014段），这与本领域技术人员根据证据1和证据4获得的对恩杂鲁胺和ARN-509的了解基本相同。而且将HPMCAS与低溶解度的不同化学结构、物理性质的药物制成固体分散体已经被现有技术所公开（参见证据7）。证据7表1公开了将9种不同化学结构、物理性质的药物与HPMCAS制成固体分散体，对其溶出度、晶型变化、体内生物利用度等性质进行了研究，最终的研究结论是基于HPMCAS的固体分散体由具有广泛理化性质的低溶解度候选药物制备而成。这些固体分散体通过快速提供远远超过其晶体溶解度的游离药物浓度，并通过在肠腔中形成稳定的无定形药物/聚合物纳米结构来长时间维持这些增强的浓度，从而显着增强水溶性差的化合物的口服吸收。HPMCAS的组成和由此产生的理化性质决定了这些增强生物利用度的结构的形成。此外， 基于HPMCAS的固体分散体的高Tg与固体分散体的均匀、单非晶相性质(用于形成 SDD的喷雾干燥过程的结果)相结合，导致物理稳定的配方，在标准储存条件下保质期超过2年。证据7的上述内容表明不同化学结构、 物理性质的化合物成功与HPMCAS形成了无定形固体分散体，化学结构的差异及其带来的性质差异并不影响药物与HPMCAS形成固体分散体，并且所形成的固体分散体的保质期超过2年。恩杂鲁胺和ARN-509化学结构、亲脂性（logP）的差异远小于证据7表1中9种化合物的结构、亲脂性差异，二者化学结构的差异并不能阻碍本领域技术人员采用ARN-509代替恩杂鲁胺与HPMCAS制成固体分散体，所述固体分散体的有利性质（增加生物利用度、稳定性、保质期长）也是能够预见的。专利权人提交的上述反证1、反证10、反证11和反证12中均没有提供明确的证据来证明由于所述因素导致在将ARN-509和HPMCAS制成固体分散体过程中存在难以克服的困难，特别是反证12不属于涉案专利的现有技术，在创造性评价不应考虑，而且尽管反证12涉及的实验参数有差异，但是并不能否认的是尽管恩杂鲁胺和ARN-509化学结构存在差异，但反证12仍明确给出了难溶性药物可以被同样的增溶聚合物所增溶的教导（参见反证12结论部分的译文），表明根据增溶聚合物的性质能够预期通常会使得相关化合物增溶。反证2同样也仅是指出配制固体分散体可能存在的困难以及稳定性难以预测，但并无证据表明将ARN-509与HPMCAS制成固体分散体存在何种难以克服的困难。 第二，专利权人关于聚合物选择对于固体分散体的影响不可预测的主张不能成立。反证3在涉案专利申请日之后公开，不属于涉案专利的现有技术，在评价创造性时不应考虑。反证5为专利权人提交的Dominiek Henrist博士的书面声明和ARN-509固体分散体过程中聚合物筛选实验数据，反证5性质为证人证言，证人并未出庭作证，反证5不能单独作为定案依据。即使考虑专利权人引用的反证3和反证5的内容，同时考虑专利权人所引用的证据1、反证1、反证9以及反证4的内容，专利权人主张的聚合物选择及其对固体分散体的影响已经在证据1中进行了详细的研究并获得了优选的HPMCAS聚合物，HPMCAS并不构成权利要求1和证据1之间的区别特征，在由证据1、证据4和证据7的教导获得权利要求1技术方案的过程中，并不存在聚合物选择的问题，而且涉案专利说明书本身也没有记载对制备固体分散体的聚合物进行选择。此外，需要进一步说明的是， 反证9的无效决定所涉专利要求保护缓慢释放的药物组合物，包括盐酸他喷他多和至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素的物质作为可药用的基质形成剂，反证9中引用的证据1公开了羟丙基甲基纤维素与盐酸曲马多的组合物。反证9中盐酸他喷他多和盐酸曲马多之间化学结构差异明显大于恩杂鲁胺和RN-509间的差异；反证9其他现有技术证据也没有给出将羟丙基甲基纤维素与盐酸他喷他多形成组合物的明确教导，而本案现有技术给出了将难溶性 API制成 HPMCAS 固体分散体明确教导；反证9所涉专利与涉案专利的发明目的也不相同。因此，反证 9的情况并不适用于本案。 第三，专利权人关于不能由恩杂鲁胺制剂预测ARN-509制剂性质的主张不能成立。涉案专利表4和证据1图5的60分钟溶出数据的差异原因是二者使用的缓冲介质不同。涉案专利的溶出介质为0.5%（w/v）CTAB在pH4.5的0.05 M磷酸盐缓冲液；证据1的溶出介质先为300ml的0.03N pH1.2的盐酸，后为pH6.8的介质，由于二者溶出介质不同，自然会产生所述溶出数据的差异，专利权人并没有证明在相同的溶出介质中涉案专利的溶出会优于证据1。实际上涉案专利与证据1的固体分散体制成的片剂均在狗体内被证明与对照软胶囊生物利用度相当，由此都能够减少胶囊制剂的服用数量，减轻用药负担。对于证据1实施例28和涉案专利表2、表3稳定性数据差异，证据1没有公开更长时间的物理和化学稳定性的具体实验数据并不代表证据1的固体分散体在更长储存时间例如6个月、12个月是不稳定的，证据1译文说明书第0143段明确记载了恩杂鲁胺的固体分散体配制成长期贮存的干燥状态促进了其化学和物理稳定性，而且证据7通过将9种化学结构不同、性质各异的模型药物与HPMCAS制成固体分散体并对其性质研究给出了明确的结论，HPMCAS 的SSD是物理稳定的配方，在标准储存条件下保质期超过2年。因此根据证据1、证据7和证据4本领域技术人员完全能够预见恩杂鲁胺固体分散体在更长储存时间例如6个月、12个月物理和化学都是稳定的，进而也能够预见到ARN-509和HPMCAS固体分散体在更长储存时间是稳定的。因此，专利权人的意见均不成立。 第四，其他反证也无法证明专利权人的主张。反证13为证据13的部分译文，反证13并非涉案专利的现有技术，创造性评价时不应考虑，而且专利权人提交反证13目的是为了进一步证明涉案专利生物利用度试验中软胶囊的生物利用度，上文对权利要求1评述已经认可了软胶囊的生物利用度，无需再进一步引入反证13。反证6-反证8是用于回应请求人关于涉案专利是否能够享有优先权的主张，与相对于证据1、证据4和证据7的结合是否具备创造性的评价无关，因此合议组对于反证6至反证8不再予以评述。 综上所述，权利要求1相对于证据1、证据4和证据7的结合不具备创造性。 3.2关于权利要求2-26权利要求2进一步限定了所述固体分散体由ARN-509和HPMCAS组成，但是基于评述权利要求1不具备创造性的理由，权利要求2也不具备创造性。 权利要求3进一步限定了ARN-509 以无定形形式存在，但是证据1公开了恩杂鲁胺为无定形，证据7结论部分也公开了HPMCAS固体分散体中药物呈现无定形。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下， 权利要求3也不具备创造性。 权利要求4进一步限定了所述分散体是固溶体，但是证据7（参见证据7“结果与讨论”部分以及对应译文）描述了所述分散体为固溶体。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4也不具备创造性。 权利要求5进一步限定了所述 HPMCAS 是颗粒级，证据7 公开了所述 HPMCAS 原料种类，其中 F 和 G均代表其为颗粒级（参见证据7第1005页右栏第 2 段及其对应译文）。因此，本领域技术人员能够想到将所述 HPMCAS 设置为颗粒级，并且从涉案专利说明书中看不出将所述 HPMCAS设置成颗粒级能够使技术方案产生何种预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求5也不具备创造性。 权利要求6和7进一步限定了所述固体分散体通过喷雾干燥和热熔融挤出获得，但是证据1公开了所述固体分散体通过喷雾干燥和热熔融挤出获得（参见证据1实施例2和实施例11）。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求6和7也不具备创造性。 权利要求8请求保护由权利要求1-7任一项固体分散体组成的颗粒，权利要求9请求保护包含权利要求1-7任一项固体分散体的颗粒。但是证据1（参见证据1说明书第0091段及其对应译文）公开了所述具有颗粒的固态无定形分散体；证据7也公开了所述分散体为 SDD，即喷雾干燥分散体，属于颗粒。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，本领域技术人员获得权利要求8或权利要求9的技术方案是显而易见的，权利要求8和权利要求9不具备创造性。 权利要求10请求保护包含权利要求1-7任一项固体分散体和药物载体的制剂，权利要求11请求保护包含权利要求8或9的颗粒和药物载体的制剂。证据1（参见证据1说明书第0105-0147段及其对应译文）公开了所述固体分散体可与载体形成药物制剂。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，本领域技术人员获得权利要求10或权利要求11的技术方案是显而易见的，权利要求10或权利要求11不具备创造性。 权利要求12-14进一步限定了所述制剂中 ARN-509的含量。但是证据3（参见证据3 说明书第 28 页第6 段及其对应译文）公开了ARN-509的给药剂量。在此基础上，本领域技术人员能够依据临床对ARN-509的剂量需求，通过常规实验调整获得ARN-509固体分散体制剂中适合的剂量，由此获得权利要求12-14的技术方案是显而易见的，权利要求12-14不具备创造性。 权利要求15进一步限定了所述制剂中固体分散体的含量，但是制剂中固体分散体的含量是本领域技术人员能够通过常规实验调整的，并且本专利说明书中也看不出所述具体含量使技术方案产生了何种预料不到的技术效果。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求 15 也不具备创造性。 权利要求 16 进一步限定了所述制剂为片剂，但是证据 1（参见证据 1 第 0158 段及其对应译文）公开了所述制剂为片剂，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下,权利要求 16 也不具备创造性。 权利要求 17进一步限定了所述制剂用于口服，但是证据1（参见证据1第0090段及其对应译文）公开了所述制剂可用于口服，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求 17 也不具备创造性。 权利要求18保护一种用于制备权利要求 6 所述的固体分散体的方法。证据1实施例2公开了喷雾干燥法制备具有25重量%恩杂鲁胺及75重量%HPMCAS 固态无定形分散体，通过将1重量%恩杂鲁胺和3重量% HPMCAS-M溶解在丙酮中来制备喷雾溶液，然后使用实验室规模的喷雾干燥器将该溶液喷雾干燥。权利要求18和证据1实施例2相比，二者的区别特征在于：权利要求18将所述固体分散体的活性药物成分替换为ARN-509。但是基于评述权利要求1和权利要求6的理由，本领域技术人员能够想到将证据1所述固体分散体制备方法中的恩杂鲁胺替换成同为雄激素受体拮抗剂，化学结构具有相似之处、低水溶解度的ARN-509，由此获得权利要求18的技术方案是显而易见的，所取得的技术效果也是能够预见的，权利要求18不具备创造性。 权利要求19进一步限定了所述溶剂为二氯甲烷和甲醇，权利要求20进一步限定了混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的重量比。但是证据1（参见证据1 说明书第 0078 段以及对应译文）公开了所述溶剂包括二氯甲烷、 甲醇以及使用混合溶剂，在证据 1 基础上，本领域技术人员根据活性组分性质能够选择出合适的溶剂以及其在混合溶剂的重量比，并且从涉案专利说明书中也看不出具体溶剂以及溶剂重量比的选择使技术方案产生了何种预料不到的技术效果。因此，权利要求 19 和 20 不具备创造性。 权利要求 21 保护权利要求10-17任一项药物制剂的制药用途。权利要求21和证据1实施例2相比，二者的区别特征在于：权利要求21将所述固体分散体的活性药物成分替换为ARN-509。证据1（参见证据1说明书第0015段及其对应译文）公开了所述恩杂鲁胺可用于治疗前列腺癌，证据4（参见证据4说明书第0011段及其对应译文）公开了所述ARN-509药物组合物可用于治疗前列腺癌。在评述权利要求1、权利要求10-17的基础上， 本领域技术人员获得权利要求21的技术方案是显而易见，权利要求21不具备创造性。 权利要求 22进一步限定了所述药物为口服，但是证据1（参见证据1 说明书第0090段及其对应译文）公开了所述制剂可用于口服。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求22不具备创造性。 权利要求23-26保护前述药物制剂与另一种抗癌剂的组合。针对前列腺癌的组合用药是常识，证据3 （参见证据3说明书第 23 页第 2 段及其对应译文）开了所述药物组合物可以包括所述通式化合物以及其他化合物、 其他治疗剂或其他药物活性材料组合使用，本领域技术人员能够基于特定的适应症确定另一种抗癌剂的种类， 如雄激素生物合成抑制剂、醋酸阿比特龙或泼尼松等，并且从涉案专利说明书中也看不出所述组合用药时技术方案产生了何种预料不到的技术效果。因此，权利要求23-26不具备创造性。 综上，权利要求1-26均不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。 鉴于已经得出权利要求1-26不具备创造性的结论，对于请求人的其他证据和理由合议组将不再予以评述。 基于上述事实和理由，本案合议组作出如下决定。

宣告201580066233.4号发明专利权全部无效。 当事人对本决定不服的，根据专利法第46条第2款的规定，可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。 合议组组长：田甜主审员：王冬 专利局复审和无效审理部参审员：许磊