C-MET/HGFR抑制剂的多晶型物

本专利的专利号为200680045883.1，优先权日为2005年12月05日，申请日为2006年11月23日，授权公告日为2012年07月18日。本专利授权公告时的权利要求书如下： “1.结晶形式的(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2- 基胺游离碱，其粉末X射线衍射图案与图1所示实质上相同。 2.一种药物组合物，所述组合物包括权利要求1所述的结晶形式的(R)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)- 乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺游离碱。 3.一种胶囊，所述胶囊包括权利要求2所述的药物组合物。”请求人于2024年05月21日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是权利要求1-3未以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定，说明书对权利要求1-3的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-3全部无效，同时提交了如下证据： 证据1：WO2006/021884A2(申请号为PCT/IB2005/002837)，申请日为2005年08月15日，公开日为2006年03月02日，及其中文译文CN101023064A； 证据2：US2006/0046991A1(申请号为US11/212,331)，申请日为2005年08月26日，公开日为2006年03月02日，及其中文译文CN101023064A； 证据3：WO2006/021881A2(申请号为PCT/IB05/002695)，申请日为2005年08月15日，公开日为2006年03月02日，及其中文译文CN101018780A； 证据4：US2006/0128724A1(申请号为US11/213,039)，申请日为2005年08月26日，公开日为2006年06月15日，及其中文译文CN101018780A。 经形式审查合格，国家知识产权局于2024年06月06日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。 2024年06月21日，请求人提交补充意见陈述书和如下证据： 证据5：《有机立体化学》，苏镜娱等编著，中山大学出版社，1999年9月第1版，1999年9月第1次印刷，封面和出版信息页等，正文第17-20页； 证据6：《现代药物分析选论》，安登魁主编，中国医药科技出版社，2001年1月第1版，2001年1月第1次印刷，封面和出版信息页等，正文第330-348页； 证据 7：Biotransformation as a New Method for Preparing Optically Active Organometallic Compounds， CHRISTOPH SYLDATK等人，Annals of the New York Academy of Sciences，(1988)，542(EnzymeEng.9)，第330-338页，公开日为1988年12月，及其中文译文； 证据8：WO2004/076412A2，公开日2004为09月10日，及其中文译文CN1777427A； 证据9：《药剂学》，於传福主编，人民卫生出版社，1986年11月第1版，1986年11月第1次印刷， 封面和出版信息页等，正文第361-365页； 证据10：《现代物理药剂学理论与实践》，罗杰英等编著，上海科技文献出版社，2005年4月第1版， 2005年4月第1次印刷，封面和出版信息页等，正文第293-295页； 证据11：《有机化学实验》，张毓凡等主编，南开大学出版社，1999年12月第1版，1999年12月第1次印刷，封面和出版信息页等，正文第61-67页； 证据12：《中国药品检验标准操作规范 2005年版》，中国药品生物制品检定所编，中国医药科技出版社，2005年6月第1版，2005年6月第1次印刷，封面和出版信息页等，正文第236-242页； 证据13：CN101023064 A，公开日为2007年08月22日； 证据14：Discovery of 6-benzyloxyquinolines as c-Met selective kinase inhibitors，H. Nishii 等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，(2010)，20(4)，第1405-1409页，公开为2010年01月04日，及其中文译文； 证据 15：An Orally Available Small-Molecule Inhibitor of c-Met, PF-2341066,Exhibits CytoreductiveAntitumor Efficacy through Antiproliferative and Antiangiogenic Mechanisms，Zou 等人，Cancer Research， (2007)，67(9)，第4408-4417页，公开日为2007年05月01日，及其中文译文； 证据16：国家知识产权局第564902号无效决定； 证据17：国家知识产权局第561725号无效决定。 专利权人针对上述无效宣告请求于2024年07月04日提交了意见陈述书，并提交以下反证： 反证1：本专利的俄罗斯同族在审查过程中提交的答复意见，及其部分中文译文； 反证2：本专利的俄罗斯同族授权文本，及其部分中文译文； 反证3：本专利的欧洲同族在审查过程中提交的答复意见及中译文。 合议组于2024年07月09日将专利权人的上述意见陈述书及反证转送请求人。 合议组于2024年07月19日将请求人的补充意见陈述书和证据转送专利权人。 2024年08月07日，专利权人提交意见陈述书，表示针对请求人的补充理由和证据，特别是作为最接近现有技术中的证据8化合物I-426，“需要采用证据8完全相同的生物学活性测试方法，重新设计并完成生物学活性对比实验，以及完成相应的公证认证、翻译等手续”，因此申请延期两个月提交。 合议组于2024年08月09日将上述意见陈述书转送给请求人，要求请求人在收到文件之日起3个工作日内答复。 请求人于2024年08月12日提交意见陈述书，表示不同意专利权人的延期理由。 经合议，合议组于2024年08月15日向双方当事人发出审查意见通知书指出，在充分考量双方意见，以及专利权人收到最接近现有技术的时间、所需的试验周期等因素后，同意将专利权人提交补充实验数据的时间延期至2024年09月23日；但是，（1）该延长的答复期限仅限于专利权人针对本次无效宣告请求完成的补充实验数据及其译文等，其他类型证据如原始实验记录、公开出版物、以及相应译文等，仍然应当按照《专利审查指南》的相关规定以及2024年07月19日转送文件通知书的指定答复期限提交，超期证据不予接受； （2）补充实验应当具有针对性，即围绕本专利保护的技术方案和本案的最接近现有技术，从本领域技术人员由本专利申请文件所记载的信息能够确定的技术效果出发而进行，否则，所述补充实验数据即使提交，也将因有违先申请制原则而不能被接纳用于证明其主张。 2024年08月19日，专利权人提交意见陈述书、证据7、14和15的译文更正以及以下反证： 反证4：《有机化学》，廖清江主编，人民卫生出版社，公开日为1996年9月，封面、出版信息页，正文第98页； 反证5：《最新药品注册工作指南》，张淑秀等主编，中国医药科技出版社，2008年3月第1版，封面和出版信息页等，正文第90-101页； 反证6：WO2006/021885A1，公开日2006年03月02日，及其译文CN101027404A； 反证 7：“On the use of succinic anhydride as acylating agent for practical resolution of aryl–alkyl alcoholsthrough lipase-catalyzed acylation”，Bouzemi N.等人，Tetrahedron Letters，2004，第627-630页，公开日为2004年01月12日，及其部分中译文； 反证8：“应用核磁共振测定有机化合物绝对构型的方法”，滕荣伟，沈平，王德祖等，波谱学杂志，2002年第19卷第2期，第203-223页，公开日为2002年06月； 反证9：《手性合成-不对称反应及其应用》，林国强等主编，科学出版社，2000年3月第1版，封面和出版信息页等，正文第7、8、28-33页； 反证10：“Chemoenzymic Synthesis of Optically Active 3-Methyl- and 3-Butylphthalides”，T.Izumi等人， J. Chem. Tech. Biotechnol.1996，67，第89-95页，公开日为1996年09月，及其部分中译文； 反证11 “Preparation of Optically Active Secondary Alcohols by Combination of Enzymatic Hydrolysis andChemical Transformation”, Danda H.等人，Tetrahedron， Vol. 47, No. 41, 8701-8716, 公开日为1991年10月14日，及其部分中译文； 反 证 12 ： “Biotransformation-mediated synthesis of (1S)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethanol inenantiomerically pure form”，Martinez C.A.等人，Tetrahedron: Asymmetry，21 (2010) 2408–2412，公开日：2010年10月07日，及其部分中译文； 反证13：《现代制药工艺学》，元英进主编，化学工业出版社，2004年7月第1版，封面和出版信息页， 正文第61-62页； 反证14：“An efficient chemoenzymatic route to the antidepressants (R)-fluoxetine and (R)-tomoxetine”， Bracher F.等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 4, No. 6, pp 877-880，公开日为1996年06月30日， 及其部分中译文； 反证15：WO2004/043931A1，公开日为2004年05月27日，及其部分中译文； 反证 16 ：“Regulatory considerations of pharmaceutical solid polymorphism in Abbreviated New DrugApplications (ANDAs) ”, Raw A.S.等人，Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 56, 2004, 第397-414页，公开日为2004年 2月23日，及其部分中译文； 反证17：《最新药品注册实操》，张淑秀编著，中国医药科技出版社，2005年09月第1版，封面和出版信息页，正文第46页； 反证18：《药局技术操作手册》，济南部队后勤部卫生部编，山东科学技术出版社，1982年3月第1版， 封面和出版信息页等，正文第1164-1165页； 反证19：WO2007/066187A2，公开日为2007年6月14日，及其部分中译文CN101321527B； 反证20：反证19的优先权文件US60/742766，及其部分中译文； 反证21：专利权人公司员工谢尔盖·蒂莫费夫斯基的宣誓书，及其部分中译文； 针对反证21，专利权人还特别提出，“反证21涉及专利权人的原始实验记录，除本专利化合物外，还涉及其他相关化合物，属于内部严格保密材料，因此请求采取必要的保密措施，并对本案进行不公开审理”； 2024年08月20日，专利权人提交意见陈述书，表明“希望不将反证21转文给请求人；允许专利权人当庭携带反证21原件提前到场，供请求人现场核实并发表质证意见；口审时涉及反证21的内容不公开审理。”2024年08月21日，应合议组要求，专利权人提交了反证21的“内容概述”，包括该反证的组成、该反证中实验记录本的简要情况、获取过程和实验结论等，同时将非保密证据反证4-20以电子邮件方式自行发送至请求人并抄送合议组，以完成所述非保密反证的转送。 2024年08月21日和23日，合议组分两次向请求人转送了专利权人2024年08月19日、20日和21日的三份意见陈述书，并随通知书告知请求人以上情况。 2024年09月23日，请求人提交意见陈述书以及以下证据： 证据18：WO2007/066185A2，及其俄罗斯同族RU2008120338A的扉页和权利要求书，公开日为2007年06月14日，及其中文译文CN101326175A； 证据19：《药物分析学》，倪坤仪主编，长春出版社，2000年3月北京第1版第1次印刷，封面和出版信息页等，正文第379-382页； 证据20：《药物化学总论 第2版》，郭宗儒编著，中国医药科技出版社，2003年8月第2版第一次印刷，封面和出版信息页等，正文第365-369页； 证据21：反证7、10-12、14和16的译文更正。 合议组于次日将上述意见陈述书和证据转送专利权人。 2024年09月23日，专利权人提交意见陈述书、补充了认证手续的反证21和以下反证22，主张反证22“仍然涉及专利权人商业秘密，要求作为保密证据，不转送给请求人并在口头审理时当庭质证”； 反证22：据称为重新设计并完成的本专利保护的化合物与化合物 I-426 的生物学活性对比实验，及其中文译文。 应合议组要求，专利权人于次日上午将部分内容遮盖处理后的反证22提交给合议组，下午又重新提交并补充了据称为当日收到的反证22的认证手续及其中文译文，同意合议组将遮盖处理后的反证22转送请求人， 并确认此次提交的该反证与前日首次提交的完全一致。 2024年09月25日，合议组向请求人发出转送文件通知书，将专利权人于2024年09月23日提交的意见陈述书、09月24日下午提交的意见陈述书及经遮盖处理后的反证22转送给请求人。 合议组于2024年09月30日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2024年11月25日举行口头审理。 口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组调查了无效宣告请求的事实、理由和证据，并记录如下事项： 1. ①关于证据：请求人主张证据16和17不作为证据使用，仅供合议组参考；经核实原件和文献复制证明等，专利权人认为证据9与请求人出示的原件印次不同、证据10和证据19不应作为公知常识性证据、 证据11与原件印次不同且不是现有技术、证据13-15不是现有技术；认可其他证据的真实性； 请求人认为，证据9和证据11与原件仅印次不同，但提交部分的内容一致，证据10和证据19的性质属于公知常识性书籍、证据13-15用于解读本专利的效果实验； ②关于反证：请求人认可反证1-20的真实性，但认为反证5、反证9、反证12和反证20不是现有技术； 认为反证22是单方实验数据，公证认证手续无法证明其实验内容的真实性； 专利权人主张反证21的译文第10-14页、18-51页及其对应原文涉及原始实验记录和截图，要求作为保密内容，不向请求人和社会公众公开，其他部分不作保密要求；请求人认为专利权人的上述主张违反了“专利法公开换保护”的基本原则，对该反证的真实性不予认可，译文亦无法当庭进行核对； 经合议，合议组当庭释明，专利权人有义务开示反证21中涉及其主张的技术内容；专利权人当庭将反证21中非保密部分（具体为译文+原件的总第1-9、14-17、52-67、72-75、107-113页）拆出，由合议组转送给请求人并要求其随庭后意见陈述书对该反证发表意见；请求人核实后确认上述非保密部分与原件在形式上是一致的； ③关于译文：双方对证据和反证的译文更正以及其他中文译文的准确性没有异议，但专利权人认为证据8译文第242页有关“Met磷酸化-细胞试验”的内容存在部分缺失，不是完整的试验过程。 2. ①关于无效宣告理由：请求人确认无效宣告理由为说明书对权利要求1-3的技术方案公开不充分， 不符合专利法第26条第3款的规定，基于相同理由，权利要求1-3不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1-3不具备专利法第22条第3款规定的创造性； ②专利权人认为，请求人于2024年09月23日提交的意见陈述书中关于“晶体制备方法公开不充分”的内容属于新增加的无效理由，不应予以考虑，请求人则认为上述内容是针对专利权人意见的反驳意见； ③专利权人认为，请求人的创造性理由中对于证据13实施例14的技术方案理解有误，该实施例涉及了一个具体化合物的乙酸盐，但该具体化合物的化学结构不同于本专利化合物1；请求人认可化合物结构确实不同，不再坚持“该实施例记载的c-Met Ki值是本专利化合物1的乙酸盐的效果数据”的观点。 口头审理结束后，请求人于2024年12月01日提交庭后意见陈述书，其中对反证21发表质证意见，表示不认可反证21的真实性、公开性、合法性以及与本案的关联性。 2024年12月02日，请求人提交意见陈述书和以下证据22-24： 证据22：WO2004/076412（即证据8）说明书第128-129页，及中文译文； 证据23：The power issue：determination of K or K from IC A closer look at the Cheng-Prusoff equation, B i 50the Schild plot and related power equations，Hsien C.Cheng，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods46 (2002) 61-71，及其部分中文译文； 证据24：受体生化药理学，周廷冲编著，人民卫生出版社，1985年06月第1版，封面、出版信息页等、 正文第109-115页。 2024年12月20日，专利权人提交意见陈述书，针对口头审理涉及的部分焦点问题发表意见。 至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。

1.审查基础本案审查的文本是本专利的授权公告文本。 2.证据认定2.1关于证据证据1-4、8、13、18是专利文献，证据5、6、9-11、19、20是中文书籍节选、证据7、14、15是外文期刊、证据12是药品操作规范、证据21是部分反证的译文更正。 尽管请求人提交的证据9和证据11与当庭出示的原件存在专利权人所称“印次不同，且证据11原件的印次在本专利优先权日之后”的问题，但上述证据中涉及的内容一致，专利权人也未能就所述内容本身不真实提出具有说服力的理由。经核实，合议组对以上证据的真实性予以确认，外文证据的译文以双方共同确认的为准。 对于证据22-24，合议组认为，《专利审查指南》第四部分第三章第4.3.1节“请求人举证”规定，“(2) 请求人在提出无效宣告请求之日起一个月后补充证据的，合议组一般不予考虑，但下列情形除外：(i)针对专利权人提交的反证，请求人在合议组指定的期限内补充证据，并在该期限内结合该证据具体说明相关无效宣告理由的；(ii)在口头审理辩论终结前提交技术词典、技术手册和教科书等所属技术领域中的公知常识性证据或者用于完善证据法定形式的公证文书、原件等证据，并在该期限内结合该证据具体说明相关无效宣告理由的。(3)请求人提交的证据是外文的，提交其中文译文的期限适用该证据的举证期限”。本案中，证据22-24是请求人在口头审理结束后随庭后意见陈述书提交的，其中证据22是证据8的补充译文，用于补充专利权人口头审理中提出的证据8“Met磷酸化-细胞试验”缺少的部分译文；证据23是外文期刊、证据24是中文书籍，分别作为现有技术和公知常识性证据证明Ki和IC 的换算关系式，回应专利权人于口头审理中提出的50“无效宣告请求理由中该关系式缺乏证据支持”的观点。可见，证据22-24均是请求人针对专利权人口头审理时的观点所提交的补充证据，目的在于完善此前提交的理由和证据，既不是针对专利权人的反证，也非应合议组要求提交。因此，上述证据的提交时间超出了《专利审查指南》以上规定的请求人的举证期限，合议组对其不予考虑。 2.2关于保密证据反证21是专利权人主张的“保密证据”以及公证认证手续，用于证明权利要求1保护的R构型的克唑替尼相对于消旋形式和S构型化合物取得了改善的效果。专利权人明确主张在口头审理之前不将反证21转送请求人。虽然应合议组要求提交了有关反证21的内容概述，并同意合议组在口头审理前将该内容概述转送给请求人，但在口头审理当庭，专利权人仍坚持请求人只能当庭核实反证21的内容并发表意见，基于“保密”的原因不应当将该反证21转送请求人。 请求人表示无法完成核实工作，该反证不应予以考虑。在合议组释明当事人的举证责任和后果后，专利权人勉强同意将该反证21的部分内容（具体为原文+译文的总第1-9、14-17、52-67、72-75、107-113页）作为非保密部分拆出并转送给请求人，但专利权人明确表示，对合议组的处理“持保留意见，认为影响了当事人权利”。 请求人当庭核实后认可非保密部分与原件的一致性，并在庭后意见陈述书中表示不认可非保密部分以及反证21整体的真实性、公开性、合法性和关联性，具体理由包括：非保密部分只有第14页涉及两张原始实验记录图片，但图片过小无法识别具体内容，此外再无其他原始实验记录，因此反证21实验中的化合物编号、 结构和活性数据均无依据；公证认证手续无法证明实验内容本身的真实性；有关化合物制备、结构确认、活性测试方法和结果本身属于专利法第26条第3款应当公开的内容，专利权人将这些内容作为商业秘密，违反了“公开换保护”的专利法立法宗旨。 经查，反证21包括以下三部分内容：专利权人公司科学家谢尔盖·蒂莫费夫斯基博士的宣誓书，作为附件的编号7143、102039、102360和5061号实验记录本的部分内容以及蒂莫费夫斯基博士的履历，其中所述实验记录本是专利权人公司的原始实验记录，涉及“PF-02341066、PF-00959352和PF-0300316的MET Ki（2004-2005年的实验记录本）”。专利权人主张的该反证中的保密部分是除第14页的两张图片之外的绝大部分原始实验记录截图，非保密部分则包括蒂莫费夫斯基博士的宣誓书（包括对于实验的总体说明、实验目的、材料和方法、实验结果等）及其履历的原文和中文译文。从非保密部分涉及的具体内容来看，其使用了HGFR连续偶合分光光度测定获得了克唑替尼的外消旋体、S构型和R构型的多批Ki数据（参见反证21总第6-9页），以表格形式汇总了实验结果，并得出了“根据多次重复测定的几何平均值，PF-02341066（R- 立体异构体，克唑替尼）是迄今为止对MET（HGFR）受体酪氨酸激酶作用最强的化合物，比PF-03000316（S-立体异构体）强70倍，比PF-00959352（外消旋混合物）强10倍”的概括性结论（参见反证21总第16-17页）。 合议组认为，《专利审查指南》第四部分第一章第2.6节“公开原则”规定，“除了根据国家法律、法规等规定需要保密的案件以外，其他各种案件的口头审理应当公开举行，审查决定应当公开”；同时，《专利审查指南》第四部分第八章第2节“当事人举证责任”规定，“当事人对自己提出的无效宣告请求所依据的事实或者反驳对方无效宣告请求所依据的事实有责任提供证据加以证明。……没有证据或者证据不足以证明当事人的事实主张的，由负有举证责任的当事人承担不利后果”。 根据上述规定，在无效程序中，一方面，影响到专利是否符合授权条件的证据内容不应当被保密，这是专利法“公开换保护”的基本要求。虽然客观上存在一份证据中既包括与案件有关的技术内容，也包括与案件无关的技术内容的情况，对于后者当事人可能不希望他人知晓，但是当事人也应当通过合法的方式对该证据进行处理，而不应当将该证据整体上作为“保密证据”；另一方面，是否提交所谓“保密证据”、对证据内容保密到何种程度，固然系当事人的权利，但是，对“保密证据”的处理，要在尊重无效宣告程序纠正不当授权的性质基础上，兼顾双方当事人的程序和实体利益。因此，所谓“保密证据”仅是相关技术内容的载体，与无效理由或答辩意见有关的技术内容不应当被保密，需要开示对方当事人并给予对方当事人充分的答辩机会，否则将不符合专利法“公开换保护”的立法宗旨，由举证一方的当事人承担相应的不利后果。 本案中，专利权人提交反证21的目的在于使用“最晚获得日为2005年5月，均早于本专利优先权日的原始实验记录”，证明本发明的R构型化合物相对于消旋形式和S构型化合物取得了改善的效果。 首先，就反证21的提交和转送而言，专利权人提出的“在口头审理之前不转送反证21，请求人仅能于口头审理当庭对真实性进行核实”的要求不合理。除公证认证手续外，该反证的原文和译文总计110页，而且涉及较为复杂的实验数据，请求人在口头审理之前仅通过合议组转送的“内容概述”了解到该反证的大致组成和实验结论（包括R构型的克唑替尼、其S异构体和外消旋物的多批次c-Met的Ki平均值）。这种情况下，要求请求人仅在口头审理当庭进行核对，并就译文准确性、特别是实验内容本身的真实性和证明力发表针对性意见几乎是“不可能完成的任务”，对请求人显失公平。因此，合议组所采取的处理方式，即在口头审理时告知专利权人，如果坚持使用该反证21，则应当拆出足以证明其主张的相关部分，同时给予请求人庭后答辩的机会，是在尽可能保护反证21中与以上事实主张不相关的专利权人的“技术秘密”的同时，维护请求人正当的程序和实体利益的不得已的选择。 其次，对于反证21这样一份所谓的“原始实验数据”，专利权人的证明义务应当包括所述原始实验数据本身、实验方法，实验结论的依据等具体内容，以及足以证明实验数据是在申请日（优先权日）前获得的确凿依据。在化学医药领域的无效案件中，专利权人提交研发阶段的原始实验数据以证明申请日（优先权日）之前已经取得的研究结果，是较为常见的情况。专利权人的原始实验记录本中，可能包含了多个类似的实验， 这种情况下，专利权人可以采用遮挡等方式将与本案不相关的其他内容遮盖以满足其保密需求，而对于要求保护的化合物的实验内容，包括其实验时间、过程、数据、实验结论和实验人员的确认签字等内容，由于与其证明目的直接相关，通常不应当属于保密的范畴，否则可能会因技术内容缺失或者不完整而影响其证据能力或者证明力。 本案中，专利权人一方面主张其在早于本专利优先权日前完成了上述实验并取得相关结论，另一方面又将实验记录本中与以上事实主张密切关联的原始实验数据部分完全向请求人保密，这样的举证方式导致请求人仅能初步了解相关实验的步骤和结论，无法核实上述实验的完成时间、数据的具体来源和数据处理过程， 从而无法对该反证的完成时间、整体内容的真实性及其证明力发表意见。以上核实工作显然不能由合议组代为完成，相关实验结论亦难以作为定案依据。 综上，在请求人不认可该反证21真实性的基础上，合议组对其真实性不予确认。 2.3关于补充实验数据有关反证22的形式和内容的评述见下文4.3.3节。 3.关于说明书公开充分和权利要求以说明书为依据专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。 专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。 所属技术领域的技术人员能够实现，是指所属技术领域的技术人员依据说明书记载的内容，不需要创造性的劳动，就能够再现该发明或者实用新型的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。 请求人认为本专利权利要求1-3不符合专利法第26条第3款、第26条第4款规定的具体理由包括： （1）本专利说明书未充分公开结晶形式的化合物1的效果实验数据，也未公开有关特定晶体形式的用途数据， 引证文件（即证据1-4）的公开时间均晚于本专利优先权日，其内容不能作为本专利的内容；（2）本专利说明书仅使用质谱和核磁表征化合物1及其中间体，依据本领域公知常识（证据5和证据6），对化合物的绝对构型表征不充分；本专利说明书中未提供化合物晶体熔点(194℃)的测定方法，由本专利的DSC图谱也不能推断出该熔点，对晶体结构表征不充分；（3）本专利说明书记载的关键中间体的制备方法不足以证明本专利制备得到了R构型的关键中间体和最终活性产物，其中说明书第0045-0049段的PLE AS选择性水解是关键步骤，但本专利说明书未确认其中中间体R-1、R-3、S-2、S-1的构型，证据7公开了PLE AS选择性水解， 但与本专利相反，得到的是S构型。 专利权人认为，（1）证据1-4的公开日早于本专利公开日，其作为引证文件和本专利说明书均已充分公开了化合物1及其外消旋物的上述生物学用途，反证1和反证2可以证明结晶形式的化合物1可抑制非小细胞肺癌患者的异常细胞生长，反证3可证明结晶形式的化合物1相对于无定型形式的化合物1具有低吸湿性； （2）本专利说明书使用的XRPD是晶型最重要的表征方法（参见反证16和17），反证18提及了熔点测定方法，本专利化合物1晶体熔点194℃是DSC图谱开始出现融化现象时的温度；（3）①对于水解步骤中由A2化合物获得S1和R1化合物的过程，反证6进行了详细研究，并按照本领域熟知的方法进行了绝对构型的直接测定（参见反证8和反证9）和间接确定（参见反证7）；证据7与本专利底物结构差异巨大，且证据7产物定义为S构型是由于命名规则中的基团排序造成的，按照本专利类似的基团排列顺序构型一致，均为R构型，恰好证明了PLE酶催化水解反应的立体选择性；反证10公开了与本专利A2结构更接近的酯，并指出PLE酶选择性水解其中的R-对映异构体；②对于水解步骤中R3转化为S-2的过程，为了实现对原料中R构型异构体的有效利用，本专利进一步提供了将A2中的R构型异构体转化为S构型的反应，这种构型反转也是本领域已知的（参见反证11路线1），并在反证12中进一步通过单晶X射线衍射法进行了确认（参见反证12图2）；③对于水解步骤中S-1与3-羟基硝基吡啶的反应，在本领域熟知的Mitsunobu反应，其构型变化是本领域公知的（参见反证13第61页、反证14译文第1-2页路线1和路线2、反证15译文第1页第19-26行），本领域技术人员基于本专利中充分公开的信息以及本专利首次公开前的已知信息可以明确确定制备得到了R构型的化合物1。 3.1 本专利说明书记载的信息本专利权利要求1保护结晶形式的化合物1游离碱，其粉末X射线衍射图案与图1所示实质上相同。 根据本专利说明书的记载，化合物1由下式1表示： 1其为一种c-Met/HGFR(肝细胞生长因子受体)激酶和ALK(间变性淋巴瘤激酶)活性的有效小分子抑制剂。 化合物1在药理学上通过介导对调节各种类型肿瘤生长和代谢过程的c-Met/HGFR和ALCL(间变性大细胞淋巴瘤)的发病机理中所暗含的ALK的抑制作用而具有抗肿瘤性质。国际专利申请PCT/IB2005/002837和美国专利申请11/212,331中公开了化合物1，上述两篇专利文献通过引用全文插入此处。另外，国际专利申请PCT/IB05/002695和美国专利申请11/213,039中公开了化合物1的外消旋物……美国专利申请11/212,331的实施例19描述了化合物1的制法，所述化合物1为无定型形式。然而，具有改善性质(诸如改善的结晶性、 溶解性和/或低吸水性)同时保持化学和对映异构稳定性的多晶型是有利的”（参见本专利说明书0003-0007段）。 在具体实施方式中，本专利说明书记载了通过多步反应获得白色固体形式的化合物1，并由固体产物获得晶型1的具体过程（参见说明书0036-0072段），最终获得晶体的具体过程为“将固体产物溶于二氯甲烷中，并将溶剂缓慢蒸发，从而得到细微的结晶固体。在高真空干燥后，确认该样品为多晶型形式1的单晶体， 其熔点为194℃。使用以下溶剂，对固体进行重结晶：异丙醇、异丁醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃和二氧杂环己烷。所有七种溶剂产生的多晶型形式1结晶固体与由二氯甲烷得到的原始结晶固体相同”（参见说明书0072段）。除以上熔点信息外，本专利说明书还记载了晶型1的X射线粉末衍射图谱（附图1）、 衍射角数据（说明书0009段、00025段表1）以及DSC谱（图2）。 可见，本专利的发明目的是在化合物1的无定型形式或其外消旋物的基础上，通过获得晶体形式1，以提供改善性质。 3.2引证文件记载的信息（证据1-4、证据13）前述本专利说明书背景技术部分提及的国际专利申请PCT/IB2005/002837和美国专利申请11/212,331即证据1和证据2，二者是同族专利，请求人提交的中文译文均为CN101023064A，该中国专利文献也即证据13；国际专利申请PCT/IB05/002695和美国专利申请11/213,039即证据3和证据4，二者亦是同族专利，请求人提交的中文译文均为CN101018780A。 3.2.1关于证据1和证据2证据1和证据2涉及作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的下式氨基杂芳基化合物， ， 优选化合物为c-Met蛋白质激酶的有效抑制剂，且可用于治疗异常细胞生长病症，例如癌症（参见译文摘要）。 在生物学实施例部分，证据1和2提供了多种检测方法，具体包括HGFR连续偶合分光光度测定检测、 MET转磷酰化作用检测、BrdU掺入检测、HGF-引致的BrdU并入检测和细胞HGFR自磷酰化作用检测， 并指出，“本发明化合物针对HGFR抑制活性进行测量；数据示于各实施例中。Ki数据使用HGFR连续偶合分光光度测定检测获得，而IC50数据使用细胞HGFR自磷酰化作用检测获得，此两者均描述于上文”（参见证据1和2译文下标139-148页）。 证据1和2的实施例13提供了标题化合物，3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4- 基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺（即化合物1）： 并说明该“标题化合物根据方法62制成”，且提供了该化合物的1H-NMR、LCMS和c-Met Ki：0.003 μM（参见证据1和2译文下标135页）。 可见，证据1和2均提供了本专利化合物1的结构式、制备方法、产物确认数据，以及使用HGFR连续偶合分光光度测定获得的c-Met Ki数据。 3.2.2关于证据3和证据4证据3和4涉及以下通式的化合物及其合成与使用方法，优选化合物为c- Met蛋白激酶的有效抑制剂， 并且可用于治疗异常细胞生长障碍，例如癌症， （参见译文摘要）。 在生物学实施例部分，证据3和4提供了多种检测方法，具体包括HGFR连续偶合分光光度测定检测、 MET转磷酰化作用检测、BrdU掺入检测、HGF-引致的BrdU并入检测和细胞HGFR自磷酰化作用检测， 并指出，“测量了本发明化合物针对HGFR抑制活性；数据显示于各实施例中。Ki数据是使用HGFR连续偶合分光光度测定检测获得的，而IC 数据使用细胞HGFR自磷酰化作用检测获得的，这两种测定法均描述50于上文中”（参见证据3和4译文233-242页）。 证据3和4的实施例30提供了标题化合物，3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H- 吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺： 说明该“标题化合物根据程序6制成”，并提供了该化合物的1H-NMR、LCMS和c-Met Ki：0.02μM（参见证据3和4译文下标171页）。 实施例53提供了标题化合物，3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑 -4-基)-吡啶-2-基胺（即化合物1） ，说明该“标题化合物根据方法66制成”，并提供了该化合物的1H-NMR、LCMS和c-Met Ki：0.003μM（参见证据3和4译文下标183-184页）。 可见，证据3和4均提供了本专利化合物1(实施例53)，其外消旋物三氟乙酸盐(实施例30)这两个具体化合物的结构式、制备方法、产物确认数据，以及使用HGFR连续偶合分光光度测定获得的c-Met Ki数据， 其中本专利化合物1的c-Met Ki值0.003μM与证据1和2是相同的。 3.3证据1-4与本专利技术方案的关系请求人认为，作为引证文件，证据1-4的公开日均晚于本专利优先权日，故其中的内容不能用于证明本专利化合物的技术效果。 对此，合议组认为，首先，证据1-4的申请日均在2005年08月，早于本专利优先权日2005年12月05日，本领域技术人员能够确认其中的内容应当是本专利优先权日之前完成的工作，而如前所述，本专利的发明目的正是在证据1-4所记载的化合物1的无定型形式或其外消旋物的基础上，通过获得晶体形式1，以提供改善的性质，可见在本专利说明书中引用证据1-4，如实反映了本专利的发明背景与技术发展脉络。 其次，证据1-3的公开日均在2006年03月，证据4的公开日在2006年06月，早于本专利申请日2006年11月23日，也就是说，在本专利申请日时，公众已经能够获悉证据1-4的全部内容。 第三，证据1-4是本专利的专利权人辉瑞产品公司的在先申请，本专利的两位发明人也位列证据1-4的发明人中，将证据1-4的内容纳入本专利说明书的记载并不会使专利权人获得不当的利益。 综上，尽管证据1-4不是本专利的现有技术，其中记载的有关实验结果也应当作为本专利化合物1的技术效果进行考虑；事实上，在下文的创造性理由部分，请求人也将证据13（证据1和证据2的中国同族专利， 也是其中文译文）中所记载的具体实验数据作为本专利化合物1的效果数据，与最接近现有技术以及其他证据中的有关实验数据进行了一系列换算和比较。因此，对请求人的上述主张，合议组不予支持。 3.4 本专利说明书对于权利要求1-3产品的公开是否充分通过此前概括的请求人的无效宣告理由可以看出，请求人是从化合物的制备、确认和效果三方面对化合物本身及其晶体形式是否公开充分提出了质疑。合议组认为这一质疑缺乏证据支持。 首先，如前所述，针对本专利权利要求1-3的保护主题，本专利说明书已经提供了化合物以及晶体的制备方法，通过质谱和核磁对每一步制备过程的产物进行了确认，对获得的晶体提供了熔点和XRPD图谱，本领域技术人员没有理由怀疑说明书提供的信息存在不符合本领域常识之处，导致难以制备得到中间体和终产物，在此情况下，要求每一步骤都需要严格按照例如证据5和证据6这类公知常识性书籍的教导，提供最精准全面的数据，以确认其化学结构，特别是立体构型，可能降低本领域技术人员的知识和能力，也脱离本领域的实际。 至于证据7，其公开了用猪肝酯酶(PLE，EC 3.1.1.1)对(1-乙酰氧基乙基)硅烷进行酶促立体选择性水解， 以提供制备光学活性(1-羟基烷基)硅烷的另一种可行性。与酰基硅烷的立体选择性还原相比，这种反应类型产生了具有(S)构型碳原子的产物。 （参见证据7译文第3页）可见，证据7的硅烷底物与本专利制备方法中涉及的化合物结构完全不同，其结果对本专利的制备方法中反应的立体构型选择不具有参考意义。 对于晶体的熔点，本领域技术人员公知有多种测定方法，专利权人确认“本案中是DSC谱图开始出现融化现象时的温度”具备一定合理性，并且也没有违背本领域的常规认知。 其次，从说明书提供的信息来看，本专利进入了化合物发明的后期研究，即，专利权人已经从在先发明提供的通式化合物和大量具体化合物实例中筛选出了具有前景的一个或多个具体化合物，对其进行诸如形成晶体、成盐等后续研究，以期获得更适合用于成药的化合物形式。对本专利这样的改进型发明主题而言，要求其从最基础的化合物合成原理开始，完整提供化合物制备的各种信息，如具体过程和产物确认来撰写说明书，将造成说明书脱离重点，内容庞杂，也无益于审查部门和社会公众准确理解其发明主旨。 根据前述3.2的分析可知，在本专利背景技术部分引证了多篇在先发明并对其研究结论进行了概括，在这些在先发明，即证据1-4中，专利权人已经对化合物1及其类似化合物的制备、表征进行了详细研究，甚至已经提供了活性测试结果。对于研究已经深入至该程度的化合物，如果怀疑其无法获得，通常需要更为有力、更具针对性的理由和证据支持，本案中请求人举证和说理显然未达到足以使得本领域技术人员产生质疑的程度。 需要特别指出的是，化学医药领域属于对实验数据依赖程度较高的领域，为此，《专利审查指南》第二部分第十章进行了详细规定，对于化学产品发明的充分公开提出了“确认、制备和用途/效果”三方面的总体要求。但判断一项化学产品发明是否充分公开，还需要结合现有技术、背景技术和本领域技术人员的认知进行综合判断。脱离背景技术和发明主题，仅依据《专利审查指南》中的前述概括性要求来质疑说明书未公开充分，其理由缺乏针对性和说服力。 3.5 关于本专利结晶方法是否公开充分的理由在请求人于2024年09月23日提交的意见陈述书中还提出，“本专利说明书虽然公开了结晶溶剂，但未公开如溶剂使用比例、结晶温度、时间等条件，因此晶体制备方法公开不充分”，专利权人认为该理由属于新增加的无效理由，不应予以考虑。 对此，合议组认为，针对本专利保护的具体化合物的晶体形式，其制备方法是技术方案的重要组成部分。 如果请求人认为获得晶体的过程公开不充分，使得本领域技术人员怀疑按照说明书的记载无法获得该晶体形式，显然应当按照《专利审查指南》的相关规定，在提交无效宣告请求书及随后一个月的期限内提出、进行详细说明并在必要情况下提交证据，而不是借回应专利权人意见的时机增加相关意见。因此，对于请求人的上述理由，合议组认为其属于超期理由，不予审理。 请求人提交证据19作为有关药物多晶型现象的公知常识性证据，证明本专利说明书有关结晶方法公开不充分。相应地，该证据亦不予考虑。 综上所述，本专利说明书不符合专利法第26条第3款规定的理由不成立，相应地，关于权利要求1-3不符合专利法第26条第4款规定的理由亦不成立。 4. 关于创造性专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。 在无效宣告程序中，专利权人提交了对比实验数据，用以证明该专利保护的化合物较之请求人主张的最接近现有技术所取得的技术效果，如果没有合理理由怀疑对比实验方案的合理性、实验过程的清晰完整性以及实验数据的真实性，该对比实验结果应当作为创造性评判中实际解决技术问题的确认依据。 请求人认为，证据8公开了可作为蛋白激酶抑制剂的通式I氨基杂芳基化合物、具体化合物I-426及其MetIC <0.0091μM，本专利化合物1与化合物I-426的结构区别由证据8通式定义给出教导，且化合物1也落50入证据8的通式化合物范围，公知常识性证据20给出了手性拆分异构体的教导，公知常识性证据9-12给出了有关化合物多晶型现象和特点、制备方法以及表征的教导，因此，在证据8-12、20的基础上得到权利要求1-3的技术方案是显而易见的。关于化合物的技术效果，证据13公开了一系列氨基杂芳基化合物以及与证据8相同的活性测试方法，并在实施例13中公开了本专利化合物1的c-Met Ki为0.003μM，根据本领域有关Ki和IC 的关系式Ki=IC /(1+[S]/Km)可知IC 应远大于Ki值，因此可推知化合物1的IC 应当大于0.00350 50 50 50 μM，与证据8化合物I-426在一个数量级范围内；证据14公开了化合物1(PF-2341066)对c-Met 的抑制活性IC 为8nM；证据15公开了化合物1(PF-2341066)在一组表达c-Met突变的细胞系中抑制c-Met磷酸化50能力的实验结果，这些证据的公开日虽然晚于本专利的优先权日，但可用于证明本专利化合物1相对于证据8化合物I-246未取得预料不到的技术效果。 专利权人认为，（1）在未预先知晓本专利技术方案的情况下，本领域技术人员没有动机在证据8通式的宽泛定义基础上，通过众多选择对化合物I-426进行结构改造以获得化合物1的结构；根据证据8中化合物I-464~I-467的实验结果，将化合物I-426的炔基用吡唑基团进行替换后，得到的化合物的Ki值会大大提高， 也即，证据8针对上述基团替换给出了相反教导，进而，对于包含吡唑基团的化合物I-615，证据8甚至没有测定其活性，因此，即使对I-426进行结构改造，改造后的活性水平也应当参照这些化合物，显著劣于I-426。（2）证据3实施例30和53显示，R构型的化合物1比其外消旋形式在活性改善了一个数量级，反证21也显示化合物1的R构型活性显著优于S构型，因此，本领域技术人员在证据8的教导下没有动机选择本专利化合物1的R构型。（3）证据9-12是关于晶型制备和表征的一般性教导，不涉及本专利的技术领域，反证3显示本专利的结晶形式相对于无定型形式具有低吸水性。证据13-15中的效果与证据8的效果数据缺乏可比性。（4）本专利化合物还是有效的ALK抑制剂（参见说明书第0005段），反证19和反证20提供了相应的实验结果，而证据8未提及相关活性。 4.1最接近现有技术记载的信息经查，证据8涉及可作为蛋白激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物，提供了通式（1）的氨基吡啶和氨基吡嗪化合物，通式1的优选化合物具有作为蛋白激酶抑制剂、包括作为c-Met抑制剂的活性(参见证据8译文说明书摘要部分)。具体而言，证据8公开了通式1的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂化物或水合物： 其中： Y为N或CR12； R1选自C 芳基、5-12元杂芳基、C 环烷基……且R1上的氢各自任选被一个或多个R3基团取代； 6-12 3-12R2为氢、卤素、C 烷基……； 1-12R3为卤素、C 烷基……3-12元杂脂环……； 1-12A1为-（CR9R10）n-A2，……R9和R10各自独立为氢、卤素、C 烷基、……；A2为C 芳基、5-121-12 6-12元杂芳基、C 环烷基或3-12元杂脂环基且A2任选被一个或多个R3基团取代…… 3-12R12为氢、卤素、C 烷基……；n为0、1、2、3或4……（参见证据8译文下标第62-65页）。 1-12关于R1，证据8公开了“R1为呋喃、噻吩、……吡唑、吡唑啉……等”（参见证据8译文下标第66页第二段）。 证据8还公开了“通式还可以表现出立体异构现象，其中这类化合物可以在手性中性上采用R或S构型。 因此，本发明还包括任意立体异构形式、其相应的对映体(d-和1-或(+)和(-)异构体)及其非对映体及其混合物，它们具有调节RTK、CTK和/或STK活性的能力且并不限于任何一种立体异构形式”（参见证据8译文下标第122页第2段）。 在生物实施例部分，证据8公开了提供了多种检测方法，具体包括HGFR连续联合的分光光度试验、MET转磷酸试验、BrdU掺入试验、HGF-诱导的BrdU掺入试验和Met-磷酸化细胞试验（参见证据8译文下标233-244页）并以表格形式公开了大量具体化合物的信息，包括化合物结构、名称、活性数据、1H-NMR和MSm/z(M +1)等，其中，有关化合物的活性，表1中以Met IC （μM）或%表示、表2中以Met IC 、Ki（μ 50 50M）或%表示，表3中以Ki（μM）或I（%）表示，表4中以Met IC （μM）表示、表5中以抑制%表示50（参见证据8译文下标第245-388页）。 请求人主张使用的具体化合物I-426出现在表2中，其Met IC <0.0091μM（译文下标第299页）。在50口头审理中，经合议组询问，双方均认为证据8中化合物I-426的Met IC 的试验结果来自其Met-磷酸化细50胞试验（参见证据8译文下标第242页），但如专利权人所称，请求人提供的证据8译文中有关该试验的内容缺失了步骤19的后半句以及步骤20和21（参见证据8译文下标第244页），不是完整的试验过程。 此外，依据专利权人的主张，证据8表2中还提供了一些相关化合物，即I-464~I-467的活性测试结果， 4.2区别特征的认定经核实，本专利权利要求1的化合物1落入了证据8公开的通式1定义范围内；并且，与化合物I-426相比，除了以下化合物结构区别（1），即吡啶环5-位取代基(下图圆形框处)，和（2），即吡啶环与苯环之间的连接基(下图方形框处)之外，还包括区别特征（3）：权利要求1限定了化合物1是晶体形式，其具有与图1实质上相同的粉末X射线衍射图案， 。 对上述区别特征，双方当事人均表示认可。 4.3关于证据8与本专利化合物的效果比较无论从请求人主张的选择发明的角度，抑或从最接近化合物I-426的结构进一步结合通式给出的相关取代基定义的角度，判断权利要求1是否具备创造性，关键需要确认其相对于证据8化合物取得了何种技术效果，以及该效果是否达到了创造性所要求的预料不到的程度。 4.3.1证据8的实验结果与证据13的实验结果能否直接进行比较如前所述，本专利说明书中并未就化合物本身或者晶体方面的技术效果提供具体的测定结果，本专利的技术效果依赖于其引证文件，即证据1-4（包括证据13）所记载化合物1的效果。具体为，以证据13为例， 其提供的是使用HGFR连续偶合分光光度测定化合物1获得的c-Met Ki数据，即Ki=0.003μM（参见证据1和2译文下标135页）。 证据8译文下标第60页倒数第2段公开了“酪氨酸激酶生长因子受体族中的另一个成员为MET，通常称作c-Met，也称作人肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶(hHGFR)。认为c-Met在原发性肿瘤生长和转移中起作用”，可见，Met和c-Met在本领域含义相同，本领域技术人员由此可知，证据13（即证据1和2的中文译文）实施例13提供的本专利化合物1的c-Met Ki=0.003μM，与证据8公开的Met IC <0.0091μM均为50针对激酶c-MET的测定结果。 但证据8中以IC 表示的实验结果和证据13中以Ki表示的实验结果是来自不同的实验，尽管证据8缺50少2-3个步骤的译文，但本领域技术人员仍然可以确认，二者在实验原理、实验条件、实验过程、实验结果的表达方式均不同，无法直接进行数值上的比较。如请求人所述，“本领域存在 Ki 和 IC 的关系式50Ki=IC /(1+[S]/Km)（其中Ki为50%的酶被抑制剂结合时对应的游离抑制剂的浓度，用以反映抑制剂的结合50亲和力，IC 是指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑50制剂的浓度；[S]为底物浓度，Km为酶促反应速度达到最大反应速度一半时所对应的底物浓度”。但是，该换算关系所针对的显然应当是同一实验，也就是说，即使使用证据13中“HGFR连续偶合分光光度测定检测”测得的Ki值换算出对应的IC ，其结果与证据8的“Met-磷酸化细胞试验”得到的IC 仍然不具有可比性。 50 50事实上，证据8本身也公开了用于测定Ki的“HGFR连续偶合分光光度测定检测”（参见证据8译文下标第233-236页），口头审理中，专利权人确认其与证据13的实验基本相同（尽管证据8并未提供化合物I-426的实验结果）。这也从另一个角度使得本领域技术人员明晰，实验结果以Ki表示的“HGFR连续偶合分光光度测定检测”与实验结果以IC 表示的“Met-磷酸化细胞试验”，二者是不同的实验方法。 50因此，将来自前述不同实验的结果使用公式简单换算后直接进行比较，不符合本领域的常规认知，也即， 无论是否换算，证据8与本专利化合物的效果数据均缺乏比较基础。 4.3.2 请求人提交的申请日后的期刊文献证据（证据14、证据15）请求人认为，证据14公开了化合物1(PF-2341066)对c-Met的抑制活性IC 为8nM；证据15公开了化50合物1(PF-2341066)在一组表达c-Met突变的细胞系中抑制c-Met磷酸化能力的实验结果，这些证据的公开日虽然晚于本专利的优先权日，但可证明本专利化合物1的技术效果并在创造性理由中用于与最接近现有技术对比。 4.3.2.1证据14记载的内容经查，证据14是本专利申请日后他人发表的期刊文献，其中涉及选择性抑制c - Met激酶的新型喹啉衍生物，其分子设计是基于对PF2341066(1)/c - Met共晶结构（参见证据14摘要），其中公开了PF-2341066(1) 已经被鉴定为ATP竞争性c-Met抑制剂9，表1具体涉及该化合物结构 以及c-MetIC 为8nM（参见证据14译文第1页第3段、第2-3页表1）。 50证据14中的化合物PF-2341066即本专利化合物1；对于其c-Met IC ，根据证据14的记载，该数据来50自其参考文献9(a)（参见证据14译文第1页第3段及第2页表1）。请求人未使用该参考文献作为证据，而是提交了证据14末尾的参考文献及注释中的第18项作为其实验方法，具体过程为“通过使用铕标记的抗磷酸化底物抗体(PerkinElmer)对重组酶蛋白对底物肽的磷酸化进行定量分析，测定了对酪氨酸激酶的抑制活性。 5μl的化合物，10μl的底物/ATP溶液，和5μl的酶溶液顺序混合，在30℃孵化90 min。每个测试中酶和ATP的数量以及底物和阳离子添加量显示在 Supplementary Table1中。加入10μl Stop溶液停止反应后，加入20μ l TR-FRET试剂(PerkinElmer)，室温孵育5 min。孵育后，使用EnVison HTS(2101 型，PerkinElmer, Inc.)测量时间分辨荧光”（参见证据14译文最后一段）。 证据14的上述实验过程相对简单，缺少其Supplementary Table1中的各种物质的添加量，无法确认证据14得到 c-Met IC 值的完整实验条件；同时，从参考文献及注释第 18 项 1.5 的内容可以看出，其使用的是50TR-FRET方法（时间分辨-荧光共振能量转移），通过荧光强度定量测定底物肽的磷酸化程度，进而反映化合物对酪氨酸激酶的抑制活性。 合议组认为，首先，该证据是申请日后他人发表的期刊文献，不能反映申请日时本领域技术人员对于化合物在相关技术效果上的认知水平；其次，证据14测定c-Met IC 值使用的是TR-FRET方法（时间分辨- 50荧光共振能量转移），与证据8的Met-磷酸化细胞试验方法尽管均获得了c-Met IC 结果，但二者在相关50实验原理和条件均不完全相同，因此不能将证据14的IC 数据与证据8的Met-磷酸化细胞试验结果直接进50行数值上的对比。 4.3.2.2证据15记载的内容证据 15 是申请日后公开的专利权人研究人员发表的期刊文献，其涉及口服的 c-Met 小分子抑制剂PF-2341066通过抗增殖和抗血管生成机制显示出细胞减少抗肿瘤功效。PF-2341066即(R)-3-[1-(2,6-二氯 -3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基-1氢-吡唑-4-烃基)-嘧啶-2-茚满是在辉瑞拉霍亚实验室合成的（参见证据15译文第2页最后1段）。在结果部分，证据15公开了PF-2341066的多种效果数据，包括， “PF-2341066被证明是重组人c-Met激酶活性的强效ATP竞争性抑制剂，平均Ki为4nmol/L。基于细胞试验的分析中，PF-2341066抑制HGF刺激的野生型c-Met或组成型总酪氨酸磷酸化，在一组人类肿瘤和内皮细胞系的平均IC50值为11nmol/L（补充表S1）。PF-2341066对mIMCD3小鼠（IC50，5nmol/L）和MDCK犬（IC ，20nmol/L）上皮细胞中显示出类似的抗c-Met磷酸化的效力。c-Met激活突变已在几种人类癌症50中被发现，并为临床研究提供了强有力的理论基础。为了解决针对c-Met突变体的效力差异，研究人员在一组表达c-Met突变的细胞系中评估了PF-2341066抑制c-Met磷酸化的能力（补充表S1）。在这些研究中， 与表达野生型受体的N1H3T3细胞（IC ，13nmol/L）相比，PF-2341066对表达c-Met ATP结合位点突变50体V10921（IC ，19nmol/L）、H1094R（IC ，2nmol/L）或P-loop突变体M1250T（IC ，15nmoL/L）的50 50 50N1H3T3细胞显示出更好或相似的活性。相比之下，与野生型受体相比，针对经工程改造表达c-Met激活突变体Y1230C（IC ，127nmol/L）和Y1235D（IC ，92nmol/L）的细胞效力发生了显著变化。PF-234106650 50还能有效抑制分别表达内源性 c-Met 突变体 R988C 和 T1010I 的 NCI-H69（IC ，13nmol/L）和 HOP9250（IC ，16nmol/L）的c-Met磷酸化”（参见证据15译文第6页）。 50合议组认为，证据15是专利权人的研究人员于本专利申请日后发表的文章，其中的化合物PF-2341066即本专利化合物1，其IC 是采用细胞激酶磷酸化酶联免疫吸附（ELISA）方法获得（参见证据15译文第3-450页过渡段），而证据8使用的是Met-磷酸化细胞试验方法，实验体系存在一定区别；并且，二者的实验对象也有所差别，证据8和证据13使用的是A549细胞(参见下表)，而证据15使用的是一组肿瘤及内皮细胞系， 其结果是平均值。因此，本领域技术人员尚不能确认证据15和证据8的IC50实验结果能否准确反映二者的效果存在差异。 另外，值得注意的是，证据15中化合物1的平均Ki 4nmol/L的数据是“使用连续耦合的分光光度法定量测定的”（见证据15的译文第3页第1段），尽管证据15中有关该实验的记载较为简单，但本领域技术人员通过其实验原理，即“分析NADH的消耗速率来确定c-Met产生ADP的时间依赖性”可以确定，该测定方法与证据1和2（也即证据13）、证据3和4基本相同，并且与证据13的结果“c-Met Ki 0.003μM”也基本一致。 为表达清楚，将本专利和上述证据涉及的有关本专利化合物1的效果信息以表格形式汇总如下，并与证据8进行对照： c-Met/HGFR Ki c-Met IC50及测定方法 及测定方法证据1-2、13 0.003μM 无结果（引证文件） （外消旋物三氟乙 HGFR自磷酰化作用检测：将A549细胞(ATCC)使用于此项检测酸盐为0.02μM） 中。细胞于生长培养基(RPMI+10%FBS)中，接种至96孔板中，并HGFR 连续偶合分 在 37℃下培养过夜，以供吸附。使细胞曝露至饥饿培养基光光度法 (RPMI+0.05% BSA)。将抑制剂的稀释液添加至板，并在37℃下培证据3、证据4 0.003μM， 养1小时。然后，通过添加40毫微克/毫升HGF，使细胞刺激15（引证文件） HGFR 连续偶合分 分钟。将细胞以HBSS中的1mM Na V0 洗涤一次，然后溶解。将3 4光光度法 溶胞产物以HBSS中的1mM Na3V04稀释，并转移至96孔山羊抗- 兔子涂覆板(Pierce)，该板预先涂覆抗-HGFR 抗体(Zymed 实验室)。将板于4℃下培养过夜，并以PBS中的1% Tween 20洗涤七次。将HRP-PY20(SantaCruz)稀释，并添加至板，历经30分钟培养。然后，将板再一次洗涤，并添加 TMB 过氧化酶底物 (Kirkegaard&Perry)，且培养 10 分钟。接着，通过添加 0.09NH S0 ，使反应停止。将板在OD-450毫微米下，使用分光光度计2 4测量。IC 值通过曲线吻合，使用四参数分析计算。 50证据14 8nM (在后他人期刊 时间分辨-荧光共振能量转移：通过使用铕标记的抗磷酸化底物抗文章） 体(PerkinElmer)对重组酶蛋白对底物肽的磷酸化进行定量分析，测定了对酪氨酸激酶的抑制活性。5μl的化合物，10μl的底物/ATP溶液，和5μl的酶溶液顺序混合，在30℃孵化90 min。每个测试中 酶 和 ATP 的 数 量 以 及 底 物 和 阳 离 子 添 加 量 显 示 在Supplementary Table1中。加入10μl Stop溶液停止反应后，加入20 μl TR-FRET试剂(PerkinElmer)，室温孵育5 min。孵育后，使用EnVison HTS(2101 型，PerkinElmer, Inc.)测量时间分辨荧光证据15 4nM 平均值11nM（针对一组肿瘤及内皮细胞系）（专利权人研 连续耦合分光光度 细胞激酶磷酸化酶联免疫吸附（ELISA）检测：将细胞接种在96究人员在后期 法 孔板中，加入含孔中含10%胎牛血清（ BS）的培养基，24小时后刊文章） 转移到含0.04%牛血清白蛋白（BSA）的无血清培养基中。在研究配体依赖的RT K 磷酸化实验中，加入相应的生长因子，处理最多20分钟。细胞和PF-2341066和/或适当配体共孵育1小时，然后使用含1mmol/L Na VO 的HBS S溶液洗涤细胞一次，从细胞3 4中获得蛋白裂解物。随后，使用特异性捕获抗体包被的96孔板和对磷酸化酪氨酸残基特异性的检测抗体，通过夹心ELISA法测定蛋白激酶的磷酸化。含蛋白裂解物的抗体包被板（a）在4°C下过夜；（b）在含1% Tw een-20的P BS中洗涤7次；（c）在辣根过氧化物酶标记的抗总磷酸（PY-20）抗体（1:500）中孵育30分钟；（d）再次洗涤7次；（e）在3,3′,5,5′-四甲基联苯胺过氧化物酶底物（Bio-Rad）中孵育以启动反应，加入0.09 N H SO2 4终止反应；（f）在450nm处使用分光光度计测定吸光度。 化合物 1-426 未提证据8 Met IC <0.0091μM50供结果； Met磷酸化-细胞实验（篇幅过长，概括如下，数据处理部分缺少化 合 物译文）：A549细胞饥饿处理、HGF刺激，免疫印迹法检测HGFRI-464~I-467的自磷酸化，包括用抗-h-metAC对细胞裂解样品进行免疫沉淀， 0.083-0.47μM； 样品处理并上样于2个凝胶，转膜后一个用于抗-酪氨酸磷酸化抗HGFR 连续偶合分体，另一个用于抗-h-met处理，之后分别进行免疫印记显影。 光光度法从以上内容可以看出，以上各证据中关于Ki的检测方法均为HGFR连续偶合分光光度法，而用于测定IC50的方法则存在或多或少的差异。 4.3.3反证22记载的内容反证22是专利权人针对最接近现有技术证据8中的化合物I-426，重新设计并完成的其与本专利化合物1的生物学活性对比实验。 经查，反证22主要包括以下内容：（1）经公证认证的实验人员谢尔盖·蒂莫费夫斯基的宣誓书，其中简要介绍了反证22的组成以及所附3份实验报告的主要内容；（2）实验报告1“克唑替尼及其他类似物的（cMET、c-Met、HGFR）和ALK酶抑制常数（Ki）”，由专利权人自行完成，用于证明克唑替尼作为MET和ALK抑制剂的生物学活性（Ki）显著优于化合物I-426；（3）实验报告2“细胞pMET报告——抑制A549细胞中的MET磷酸化”，用于证明克唑替尼作为MET抑制剂的生物学活性（IC ）显著优于化合物I-426， 50由专利权人自行完成；（4）实验报告3“10种化合物对ALK细胞激酶活性的抑制作用”，由第三方“反应生物欧洲公司”完成，用于证明克唑替尼作为ALK抑制剂的生物学活性（IC ）显著优于化合物I-426。经50核实，实验报告2的结果汇总于实验报告1的表1最后1列，实验报告3的结果汇总于实验报告1的表2。 请求人认为，反证22属于专利权人的单方证据，虽然经过了公证认证，但无法相关实验记录内容的真实性，例如该实验中证据8的化合物I-426和克唑替尼相关的来源和结构确认难以核实。证据8的发明人之一Cui.Jingrong,Jean即是本专利的发明人之一景荣·吉恩·崔，证据8是本专利的系列申请，而反证22提供的有关化合物I-426的IC 活性测试数据与证据8差异巨大，有理由怀疑反证2实验结果的客观公正性。 50专利权人认为，克唑替尼的MET Ki数据已经在本专利的引证文件证据3中明确公开，至于化合物I-426的MET IC 值在反证22和证据8中差异较大，可能的原因是实验体系的不同，证据8使用的是较早的免疫50印迹法，为了确保数据的准确性，同时兼顾实验操作的便捷性，反证22进行了调整，采用本领域当前普遍采用的cMET ELISA标准方法，同时确保重现性的关键条件在证据8与反证22中保持一致，即同样的A549细胞系和特定的处理条件：细胞血清饥饿过夜，用药物处理四小时，然后用HGF刺激十分钟，然后裂解并开始ELISA测定。所有后续步骤均按照Cell Signaling Technologies ELISA试剂盒提供的说明进行。由于克唑替尼、化合物I-426及其他类似物均在相同的实验体系下平行进行验证，其数据具有更好的可比性。 经查，实验报告1显示，“本研究采用与专利WO2004/076412A2中描述的方法类似的连续耦合分光光度法测定了2个批次的PF-02341066（克唑替尼，R-对映体）和7种类似物的MET Ki（表1）。本研究中的Ki值与相同批次化合物在A549细胞中的细胞pMET IC 值（见下文细胞pMET研究报告），以及相同母50体化合物的旧Ki值数据（之前在实验记录本中披露）进行了汇总（表1）。当前研究和旧的MET Ki非常吻合。本研究中使用的相同化合物批次的MET Ki和细胞IC 也显示出良好的相关性（图1）。表1中MET Ki50的一致性表明旧的MET酶抑制数据（包括专利WO2004/076412A2和实验记录本中的Ki值）的完整性很高。 MET Ki和细胞IC 数据的一致性（表1，图1）表明MET酶和细胞测定之间具有内部一致性”（参见实验50报告1译文第2页倒数第1段和下表1）。 合议组认为，由于最接近现有技术是专利申请进入专利审查程序中才确定的，专利权人在指定期限内进行补充实验，用以证明发明相对于最接近现有技术所取得的技术效果是其正当诉求，因而仅基于该反证22系专利权人单方作出并不足以否定其真实性，还要进一步考察其内容本身，包括实验过程和结论有无明显瑕疵。 本案中，由于本专利化合物1的活性结果是通过HGFR连续偶合分光光度法测定的c-MET Ki值表达的， 与证据8针对化合物1-426提供的活性实验结果即MET IC 值相比，由于实验方法不同，无法直接进行比较， 50因此，使用其中的一种实验方法重新进行对照实验，能获得更直观的对比。 至于对照实验方式的选择，一方面，证据8本身也提供了用于测定c-Met Ki的连续耦合分光光度法，经核实，其实验方式与证据1-4一致，因此，使用该方法重新进行对照实验是本领域技术人员能够认可的较为合理的方式；并且，尽管证据8没有使用该方法测定化合物I-426，但证据8给出了另外一部分具体化合物的Ki结果，对本领域技术人员从整体上评估证据8的化合物活性水平仍然具备一定的参考价值。另一方面， 从反证22的表1针对克唑替尼提供的结果来看，该反证22中新完成的“本研究Ki数据”与证据1-4记载的本专利化合物1（即R-对映体，也即克唑替尼）的Ki 0.003μM、以及前述申请日后公开的期刊文献证据15中记载的Ki 4nmol/L一致性较高，这也在一定程度上印证了连续耦合分光光度法是一项延续性较好、稳定性较高的测定方法。 专利权人同时也进行了细胞IC 的对照实验，但是，根据专利权人的陈述，该实验并不是证据8中“较50早的免疫印迹法”的重现，而是采用“本领域当前普遍采用的cMET ELISA标准方法”，并按照“证据8中的细胞特定处理条件”之后“重新组合”出的实验，这似乎也解释了针对化合物I-426获得的IC 结果（参50见表1中最后1列框）与证据8记载的信息（＜0.0091μM）为何存在较大出入的问题。因此，请求人所提出的质疑尚不足以使得本领域技术人员由此怀疑反证22对照试验的真实性。 至于请求人所质疑的“反证22中证据8的化合物I-426和克唑替尼相关的来源和结构确认”，一方面， 反证22中清晰记载了实验过程、各批次实验结果和数据处理过程，且能够互相印证，请求人没有提供证据证明其中存在明显不合理之处，本领域技术人员尚无理由怀疑专利权人使用的实验化合物存疑；另一方面，如前公开充分部分所述，专利权人在优先权日前已经完成了克唑替尼、其外消旋体和S构型对映体的制备、确认以及相关活性测定，本领域技术人员没有理由怀疑近20年后，专利权人、同时也是克唑替尼上市药物的持有人反而无法获得克唑替尼，或者在合成证据8化合物I-426时存在困难。 综上所述，采纳表1中c-Met Ki的连续耦合分光光度法的对比实验结果作为确定本专利化合物1与证据8技术效果差异的依据，较为符合本领域技术人员的认知。 4.4本专利相对于证据8实际解决的技术问题和技术启示如反证22表1所示，本专利化合物1的Ki较之证据8的化合物I-426的Ki数据低约两个数量级。由此可以确认，本专利权利要求1的技术方案相对于证据8实际解决的技术问题是提供c-Met酶抑制能力高的化合物。 前述证据8化合物I-464~I-467均具有吡唑取代基，其Ki测试结果在0.083-0.47μM之间，反证22表中针对化合物I-464的“本研究测定结果”与之也不存在明显矛盾。证据8并未教导吡啶环各位置取代基与c-Met酶抑制能力之间的关系，依据现有证据，本领域技术人员无法从证据8获得明确的教导，从证据8公开的通式定义中有意识地选择区别特征1所表示的特定取代的吡唑基，或者参考证据8给出的通式定义，在区别特征1所示的位置对化合物I-426进行这样的结构改造，能够使选择/改造后的化合物的c-Met酶抑制能力（以Ki值表示）得以提高。 请求人使用证据20、9-12分别用于证明公知常识性证据就区别特征2、3给出了教导和启示。证据9-12仅涉及有关化合物的多晶型现象和特点、制备方法以及表征的教导，证据20是药物化学的书籍，反映了本领域对于手性药物的一些普遍认识，包括“一、对映体有相同的药理活性；二、对映体活性相似但强度不同； 三、只有一个对映体有药理活性；四、对映体有不同或相反的药理活性”（参见证据20第366-369页）。在请求人针对区别特征1的事实主张不成立的情况下，即使其针对区别特征2、3的事实主张成立，请求人关于权利要求1不具备创造性的理由也不成立。因此，请求人主张的在证据8-12、20的基础上权利要求1不具备创造性的理由不成立。 权利要求2和3涉及含有权利要求1所述化合物的药物组合物以及含有所述药物组合物的胶囊，在权利要求1不具备创造性的理由不成立的基础上，请求人关于权利要求2和3不符合专利法第22条第3款规定的理由也不成立。 4.5 其他证据证据18是本专利PCT申请及其俄罗斯同族专利的部分文本，请求人用于证明专利权人提交的反证1和反证2中涉及晶体的效果实验数据在本专利申请文件中没有依据；证据21是反证7、10-12、14和16的部分译文更正，是在专利权人提交的反证译文基础上对个别措辞或表达方式进行了修改。 由于反证1和反证2有关化合物晶体的技术效果不是本案创造性结论的依据，前文的决定理由也没有涉及以上反证的内容，因此，对于证据18和证据21不再予以评述。 综上所述，请求人主张的本专利权利要求1-3不符合专利法第26条第3款、第4款和第22条第3款规定的无效理由均不成立。鉴于此，合议组对专利权人的其他反证不再予以评述。 基于以上理由和证据，合议组作出如下决定。

维持第200680045883.1号发明专利权有效。 当事人对本决定不服的，根据专利法第46条第2款的规定，可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。 合议组组长：王轶主审员：侯曜 专利局复审和无效审理部参审员：王江维