2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为EGFR调谐子用于治疗癌症

本专利的专利号为201410287156.2，优先权日为2011年07月27日，申请日为2012年07月25日，本案是申请号为201280033773.9号的发明专利申请的分案申请，授权公告日为2016年08月17日。本专利授权公告时的权利要求书如下： “1.化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐： (Ⅰ) 其中： G是选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-基； R1是选自氢、氟、氯、甲基和氰基； R2是选自甲氧基和甲基；和R3是选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2- 基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1- 基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基) 乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。 2.如权利要求1所述的化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R2是甲氧基。 3.如权利要求1所述的化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐，其中G是1H-吲哚-3-基。 4.如权利要求1所述的化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐，其中： G是1H-吲哚-3-基； R1是选自氢、氯、甲基和氰基； R2是甲氧基；和R3是选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基](甲基) 氨基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基和4-甲基哌嗪-1-基。 5.如权利要求1所述的化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1是氢。 6.如权利要求1所述的化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R3是[2-(二甲氨基)乙基](甲基) 氨基。 7.一种化合物，其是N-(2-[2-二甲氨基乙基-甲氨基]-5-{[4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-4-甲氧基苯基)-丙-2-烯酰胺： 或者其药学上可接受的盐。 8. 一种化合物，其是N-(4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}-2-[甲基-(2-甲氨基乙基)氨基]-苯基)丙-2-烯酰胺： 或者其药学上可接受的盐。 9.药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的稀释剂或载体。 10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐用于治疗癌症的药物生产的用途。 11.如权利要求10所述的化合物或者其药学上可接受的盐的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌。”请求人于2025年01月13日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是：权利要求1、2、5、6、 9-11重复授权，不符合专利法第9条的规定；说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-11得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-11相对于证据3和公知常识的结合、证据3结合证据4，不具备专利法第22条第3款规定的创造性，请求宣告本专利权利要求全部无效，同时提交了如下证据： 证据1：本专利授权公告文本； 证据2：中国发明专利公告文本CN103702990B，授权公告日为2015年09月09日； 证据 3：Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M, Zhou W 等，Nature， 462(7276):1070-1074，2009年12月24日，及其部分中文译文； 证据3A：证据3的随附补充数据，及其部分中文译文； 证据4：中国发明专利申请公开文本CN102083800A，公开日为2011年06月01日。 经形式审查合格，国家知识产权局于2025年01月26日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。 专利权人针对上述无效宣告请求于2025年02月26日提交了意见陈述书认为无效理由均不成立，并提交了下列反证以及证据3补充译文： 反证1：理查德•A•瓦德关于EGFR检测数据的声明，及中文译文； 反证2：理查德•A•瓦德关于hERG检测数据的声明，及中文译文； 反证3：本专利的PCT公开文本WO2013/014448A1的扉页及说明书第10页。 专利权人于同日再次提交了意见陈述书，对请求人身份提出质疑，认为请求人“王台玲”作为1949年出生的中国台湾省居民，与制药产业与专利事务均无关联，其针对多件医药专利提出的无效宣告请求，存在身份信息被冒用的可能，因此主张请求人提出的无效宣告请求属于虚假请求应当予以驳回，并提交了如下附件： 附件1：北京知识产权法院(2016)京73行初6453号判决书； 附件2：天眼查关于南京新顶技术顾问有限公司的相关信息； 附件3：天眼查关于南京创捷技术顾问有限公司的相关信息； 附件 4：中国日报网报道，台湾“学霸”夫妻双双南京创业“天时地利人和”共享发展机遇（https://tw.chinadaily.com.cn/a/202112/03/WS61975a8c3107be97fd92a8.html）； 附件5：天眼查关于南京华讯知识产权顾问有限公司相关信息； 附件6：南京华讯知识产权顾问有限公司授权南京华讯知识产权代理事务所（普通合伙）的字号许可使用授权书； 附件7：请求人王台玲的“台湾居民往来大陆通行证”照片； 附件8：本无效请求中的实际控制人侯庆辰针对其他跨国制药企业专利发起无效宣告请求部分统计； 附件9：侯庆辰在微信公众号的文章《感谢苹果新闻专访【与律师同行】侯庆辰双证照前进中国 出奇招打败知名药厂》（https://mp.weixin.qq.com/s/RVOWjPTEw3vJ7f9CgLSg）； 附 件 10 ： 侯 庆 辰 在 智 慧 牙 网 站 的 网 络 直 播 信 息 (https://applbalw715554.bs.xiaoeknow.com/p/course/video/v_65795aa7eb064a48ccf06c9)。 本案合议组于2025年02月28日将专利权人提交的上述文件的副本转送给请求人。 2025年03月24日请求人提交了意见陈述书，认为请求人提起本案无效宣告请求符合相关规定。 2025年04月21日，合议组将请求人上述文件转送给专利权人。 2025年04月23日，合议组向请求人发出无效宣告请求审查通知书，对其真实身份信息和提出无效宣告请求的真实意思表示进行核实。 2025年04月28日，请求人针对上述审查通知书提交意见陈述书，以及由王台玲签名和台湾省公证人签名并盖章的“声明书”扫描件（下称证据5），称王台玲提起本案专利无效请求是基于自身的真实意思表示， 不存在虚假的情节，不属于虚假请求，并且该“声明书”的公证书已由公证人协助送交财团法人海峡交流基金会（以下称海基会），海基会将以公函将公证书寄达北京市公证协会。 2025年05月22日，合议组将请求人上述文件转送给专利权人。 2025年05月21日，专利权人提交了意见陈述书认为王台玲所提无效宣告请求涉嫌受人操纵，违反专利法等国家相关法律法规，属于虚假无效请求，并提交了前述附件1-10以及下列附件： 附件11：带有王台玲签名的本次无效宣告程序授权委托书； 附件12：台湾省邮编变化的新闻报告； 附件13：王台玲住所地的邮编查询结果； 附件14：台湾省台北高等行政法院99年度诉字第2491号判决书； 附件15：李悦宁硕士论文“中国大陆生物医药产业专利管理之策略行销分析—以南京华讯为例”； 附件16：梁焕炜博士论文“企业智慧财产权竞争策略与价值转化—第八节南京华讯无效化专利策略个案”； 附件17：最高人⺠法院（2022）最高法知行终716号判决书； 附件18：天眼查关于南京华讯知识产权代理事务所（普通合伙）的相关信息-； 附件19：最高人民法院《关于以高质量审判服务保障 科技创新的意见》法发（2025）1号； 附件20：南京华讯知识产权代理事务所和南京华讯知识产权顾问有限公司的关联信息； 附件 21：OpenSky INDUSTRIES, LLC, INTEL CORPORATION, Petitioners, v. VLSI TECHNOLOGYLLC Patent Owner.； 附件22：国家知识产权局官网关于中共中央国务院引发《知识产权强国建设纲要（2021—2035年）》的报道。 2025年05月26日，专利权人提交了标称化合物WZ4002（AZ133700551，也简称为“AZ0551”）、I-56（AZ136737556）用于EGFR检测相关的原始数据（下称反证4），及其部分译文。 2025年05月28日，合议组将专利权人提交的上述文件转送给请求人。 2025年06月03日，请求人提交了意见陈述书，认为根据反证4可见，本专利涉及的化合物奥希替尼和WZ4002相比，在效能或选择性方面并无明显效果上的差异，因此与I-56比较效果无意义，I-56主要是启发可替换取代基位置。2025年06月12日，请求人再次提交了意见陈述书，重申请求人提出无效宣告请求符合专利法的相关规定。 2025年06月04日，合议组向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2025年07月07日举行口头审理。 2025年06月23日，合议组将请求人于2025年06月03日和06月12日提交的意见陈述书转送给专利权人。 2025年06月23日，专利权人提交意见陈述书和如下附件23、附件24： 附件23：“中天司鉴中心[2025]文鉴字第71号”文书司法鉴定意见书，即专利权人将请求人在《专利权无效宣告程序授权委托书》中的签名以及其在《声明书》中的签名提交司法鉴定后的鉴定结果； 附件24（保密）：台湾省理律法律事务所的调查报告。 专利权人主张：附件23的鉴定意见证明，请求人在提出无效宣告请求时并未提交真实、有效的委托书。 因此，第一，本次无效请求并非请求人的真实意思表示，应当不予受理；第二，请求人方为虚假委托，代理机构未尽到注意义务、违反职业道德和职业纪律，应当予以处罚；第三，请求人与南京华讯知识产权代理事务所、南京华讯知识产权顾问有限公司及其实控人“侯庆辰”具有关联，而南京华讯知识产权顾问公司曾多次对专利权人公司及其他原研药公司提出过大量无效请求，并涉嫌构成敲诈勒索、不正当竞争，违反诚实信用原则，本次无效请求属于恶意无效的行为。 2025年06月27日，合议组将专利权人提交的上述意见陈述书和附件23转送给请求人。 口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，记录了以下事实。 （1）关于证据。专利权人认可证据1-5的真实性和证据3译文准确性，请求人当庭核实了附件24，认可反证1-4、以及附件1-22、24的真实性和有关译文准确性，认可专利权人提交的证据3补充译文的准确性。 （2）请求人的代理人当庭陈述：①授权委托书并非请求人本人与代理所当面签署，而是全程通过一名中国台湾省律师接洽，委托书是通过邮寄方式获取的，但是后期通过线上会议询问请求人，请求人表示是本人签署的委托书。②附件23是专利权人单方委托鉴定，不认可其真实性、合法性和证明目的，不同环境下书写有差异属于正常现象，不能依据鉴定意见认为笔迹不是请求人签署的。③代理人已核实王台玲和侯庆辰系母子关系，侯庆辰本人曾参与过代理人与请求人的线上会议。 （3）专利权人认为，请求书中以证据3作为最接近现有技术结合公知常识评价创造性的无效理由没有进行具体说明，对该无效理由不应予考虑。 除当庭确认“有关专利法第26条第4款的全部理由同专利法第26条第3款的部分理由”，以及“以证据3中的化合物WZ4002作为最接近现有技术评价创造性”之外，请求人代理人对于合议组提出的所有与具体无效理由相关的问题，均答复“与书面意见一致”。 2025年07月07日，请求人提交了北京市公证协会出具的“（2025）京公协台核字第1262号”转递核验证明复印件共2页。2025年07月25日，专利权人提交了庭后代理意见。 至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。

1、审查基础本次无效宣告请求中，专利权人未修改申请文件，因此，本决定所依据的文本是本专利的授权公告文本。 2、关于请求人资格专利法第45条规定：“自国务院专利行政部门公告授予专利权之日起，任何单位或者个人认为该专利权的授予不符合本法有关规定的，可以请求国务院专利行政部门宣告该专利权无效。”《专利审查指南》第四部分第一章第2.3节规定，无效宣告程序应当基于当事人的请求启动。根据上述规定，任何单位或者个人可以请求宣告专利无效，但是请求人应当具备民事诉讼主体资格且意思表示真实，即无效请求应当基于请求人本人“认为该专利权的授予不符合本法有关规定的”的真实意思表示而提出。如果请求人提出的无效宣告请求并非其真实意思表示，则启动无效宣告程序的基础亦不存在，应当不予受理。 本案中，专利权人提交的附件23中载明：中天司法鉴定中心采用专利权人提交的有“王台玲”签名字迹的三份针对不同专利权的《专利权无效宣告程序授权委托书》（其中样本二，标识为“YB-25-71-2”即为本案中请求人的授权委托书）电子影印件作为样本材料，对落款“王台玲”签名字迹的两份《声明书》（其中检材二，标识为“JC-25-71-2”即为本案请求人提交的证据5）电子影印件作为检材材料，经比较检验， “发现二者在字的风貌、布局特征、结字形体特征、书写水平，以及笔画间的连接方式及照应关系等细节特征存在明显差异”，在此基础上给出鉴定意见，即“检材一《声明书（发文序号：2025041800527300）》中落款处姓名及检材二《声明书（发文序号：2025041800549880）》中落款处姓名，共计两处‘王台玲’签名字迹均与样本签名字迹不是同一人的笔迹可能性较大。”合议组另查明：中天司法鉴定中心为经司法部批准成立、经北京市司法局审核注册的中立性司法鉴定机构，其鉴定业务范围包含文书司法鉴定。专利权人向合议组提交了鉴定书原件，鉴定意见中载明了鉴定人签名、鉴定机构盖章。经核实，鉴定书签章齐全，证据整体反映的内容与其形式保持一致，没有明显的错误或矛盾，也没有被后期篡改的明显痕迹，专利权人对该证据来源、形式的说明完整、清楚。因此，在请求人未能提供反证的基础上，合议组对附件23的真实性、合法性以及鉴定结论予以认可。 基于上述情况，合议组认为：首先，经公证证明的法律行为应当作为认定事实的依据，故在公证人见证下的《声明书》中请求人的签名可推定为请求人本人的真实签名。因此，本案《专利权无效宣告程序授权委托书》中的请求人签名系伪造具有高度可能性，基于该伪造的法律文书而提出的无效宣告请求亦属于无效的法律行为，缺少请求人的真实意思表示，不符合专利法第45条的规定，应当不予受理。虽然请求人事后提交了本人声明，表示提出该无效宣告是其本人的真实意思表示，但是，代理他人提出无效宣告请求的行为之中不仅包含民事代理行为，还包括当事人应以遵循诚实信用的方式向国务院专利行政部门提出请求的行为。因此，即使请求人事后认可，也仅对请求人与代理人之间的民事法律关系产生效力，并不能改变本案中以虚假签名伪造法律文书并以此提出无效宣告请求的行为的违法性，该行为违反诚实信用原则，欺骗国务院专利行政部门，扰乱了正常的专利管理秩序。 专利无效宣告制度是专利授权后的纠错机制，对不符合专利法授权条件的专利权宣告无效，以确保在保护创新激励与维护公共利益之间寻求平衡，既确保专利权的稳定性，又防止权利滥用，最终推动技术创新与经济发展的良性循环。为维护专利无效宣告程序的严肃性，真正发挥其去伪存真、利益平衡的价值目标，专利权人、无效宣告请求人和专利代理人均应恪守诚实信用原则，在不损害他人合法利益和社会公共秩序的前提下，正当行使合法权利。本案中，提出无效宣告请求时伪造签名并向国务院专利行政部门提交伪造的法律文书，属于违反诚实信用原则的违法行为，是对专利无效宣告程序的不当滥用，不仅损害专利权人的合法权益，并且对专利管理秩序和市场竞争环境都带来了负面影响，有损社会公众利益，应当予以规制。 综上，本案的无效宣告请求不符合受理条件。另外，本案中，请求人代理人承认本案请求人王台玲与侯庆辰确属母子关系，并且根据专利权人提交的系列证据，本案与侯庆辰、“南京华讯”等市场主体的确存在密切的关系。但鉴于基于请求人的以上行为已经得出本案不符合受理条件的结论，故合议组不再对本案无效宣告请求是否实际是由“南京华讯”等市场主体恶意提出进行评述。 根据《专利审查指南》第四部分第一章第7.6节的规定，本案应当予以驳回。然而，考虑到本案实际已经举行了口头审理，合议组已就无效宣告理由及相关证据进行了充分审理，为确保专利权的稳定性，依据公正执法原则，兼顾行政效率，本案不终止审查程序，合议组以下将就无效宣告请求的理由与证据是否成立进行实体评述。 3、证据认定证据1是本专利的授权公告文本，证据2和证据4是中国专利文献，证据3和3A是外国期刊文献及其随附补充数据，证据5是请求人王台玲的声明书，专利权人认可证据1-5的真实性和相关译文准确性，请求人对专利权人提交的证据3补充译文也表示认可。 经核查，合议组对证据1-5的真实性予以确认，证据3和3A的译文以请求人和专利权人提交的内容为准。上述证据中，证据2-4的公开日均早于本专利优先权日，能够作为本专利的现有技术。 反证3是本专利的部分PCT文本，请求人对该反证真实性没有提出异议。经核查，合议组对反证3的真实性也予以确认。 4、关于专利法第9条第1款专利法第 9 条第 1 款规定：同样的发明创造只能被授予一项专利权。 该条款所称“同样的发明创造”，是指两件或两件以上专利申请（或专利）中存在保护范围相同的权利要求。 就本案而言，请求人主张，证据2是本专利母案的授权公告文本，当权利要求1化学式(I)中的G为1-甲基-1H-吲哚-3-基，R1是氢，R2是甲氧基及R3是[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基时，即为证据2权利要求1-2保护的化合物（N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺，其甲磺酸盐Y即为证据2权利要求3保护的该化合物甲磺酸盐。因此本专利权利要求1-2、5、6包含证据2权利要求1-3的范围，相应地，本专利权利要求9-11包含证据2的权利要求4-6的范围；尽管本专利的权利要求1为马库什权利要求，但其式(I)化合物属于多个并列的可选择要素各自构成不同的个别化合物，因此与证据2并非保护范围大小不同，而是本专利以权利要求1的通式形式包含了证据2的全部权利要求保护范围，因此为重复授权。 经查，权利要求1保护化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐： （具体取代基定义参见案由部分）。 证据2的权利要求1保护化合物N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3- 基)嘧啶-2-基]氨基)苯基)丙-2-烯酰胺，或其药学上可接受的盐；权利要求2保护如权利要求1中所述的具体化合物；权利要求3保护该具体化合物的甲磺酸盐；权利要求4保护权利要求1-3的化合物或者其药学上可接受的盐的药物组合物；权利要求5-6保护权利要求1-3的化合物或者其药学上可接受的盐的制药用途。 根据专利法第2条对于发明创造的定义，就发明专利而言，发明创造的本质是技术方案，专利权利要求的保护范围根本上取决于权利要求中技术方案的内容，在考虑不同的专利/专利申请之间是否属于“同样的发明创造”时，应当以技术方案为基础进行判断。若针对同样的技术方案授予多项专利权，则不利于保障专利制度的正常运行，不利于维护社会经济的正常秩序，同时也导致国务院专利行政部门针对同样的技术方案重复进行审批等一系列程序，浪费行政资源。专利法第9条第1款所规定的禁止重复授权原则其主要目的之一即是通过法律的明文规定来规避上述问题。 就本案而言，首先，本专利权利要求1保护化学式(Ⅰ)的通式化合物或者其药学上可接受的盐，而证据2的权利要求1保护的是一个具体化合物或其药学上可接受的盐，两者保护范围不相同，不能认为两者是相同的技术方案。 其次，本专利权利要求1在形式上属于马库什权利要求，一般而言，马库什通式化合物是一个整体技术方案，其中的各取代基变量之间不是可分割的独立技术特征，因此马库什权利要求应当被视为马库什要素的集合。基于此，即使本专利权利要求1的通式中，各取代基的定义均由若干具体基团组成，也不能将其看作多个并列的具体化合物的集合，更不能在其中每个取代基定义下选择其中某个特定基团进而“拼凑”出特定具体化合物的技术方案。因此，本专利权利要求1的通式与证据2权利要求1的具体化合物并非相同的技术方案，二者不构成同样的发明创造。 另外，本专利权利要求2进一步限定权利要求1化学式(Ⅰ)中R2是甲氧基，权利要求5进一步限定权利要求1化学式(Ⅰ)中R1是氢，权利要求6进一步限定权利要求1化学式(Ⅰ)中的R3是[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基，可见，权利要求2、5、6的保护范围仍然是马库什通式化合物；本专利权利要求9-11涉及权利要求1-8的化合物或其药学上可接受盐的药物组合物和制药用途。基于相同理由，本专利权利要求2、5、6与证据2的权利要求1-3的技术方案及保护范围不同，本专利权利要求9-11与证据2的权利要求4-6的的技术方案及保护范围也不同，请求人主张的“本专利权利要求1-2、5-6、9-11属于重复授权，不符合专利法第9条第1款规定”的无效理由不成立。 5、关于专利法第26条第3款专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。 如果本领域技术人员基于说明书公开的内容，能够确认要求保护的化合物的结构，知晓其如何制备得到， 并能够预期到其用途和/或技术效果，则说明书对该化合物的公开符合专利法第26条第3款的规定。 请求人认为，（1）本专利说明书第[0106]段记载，“其中本申请的示例性化合物的一个被否认。为避免疑义，示例性化合物是下文中实验部分如实施例1、实施例2等中所列出的那些”，说明书第[0112]、[0118]、 [0124]段等的记载内容也明确表示式(I)化合物不同于或不是“化合物X”，然而权利要求中仍包含了被排除的“化合物X”。可见，说明书对于发明技术内容的表述是含糊不清的，并且，既然该化合物被排除，其技术效果也就不能用于证实权利要求1技术方案的效果；（2）本专利说明书只提供了实施例1-60的化合物及化合物X的甲磺酸盐的技术效果，并没有提供任何对比实验数据，以验证其声称的“与其他已知的EGFR/EGFR突变体抑制剂相比，本发明的化合物也可显示有利的物理性质和/或有利的毒性特征和/或有利的代谢特征”， 特别是证据3已经公开了具有丙烯酰胺侧链的嘧啶化合物对某些激活或抗性突变形式EGFR显示较高的抑制同时对WT EGFR显示相对较低的抑制；（3）除了化合物X的甲磺酸盐，说明书亦未提供其他化合物的盐类或化合物X的其他盐类的抑制测验结果，无法合理预测所有化合物都可形成合适的盐类且该盐类也都具有类似的技术效果。 5.1本专利说明书关于技术方案的公开经查，本发明涉及某些2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，其可用于由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导的疾病或病况的治疗或预防。此类化合物及其盐可用于很多不同的癌症的治疗或预防。本专利说明书背景技术部分第0006-0009段记载了现有技术的状况，即“最普遍的EGFR激活突变(L858R和delE746_A750)导致相对于野生型(WT)EGFR而言，对小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力增加、以及对三磷酸腺苷(ATP)亲和力下降。最后，产生对吉非替尼或厄洛替尼治疗的获得性抗性......，相对于激活突变体形式的EGFR(例如L858R EGFR突变体、或者delE746_A750突变体或Exon19缺失EGFR突变体)和/或抗性突变体形式的EGFR(例如T790M EGFR突变体)，对于可表现出对WT EGFR的有利效能特性、和/或相对其它酶受体的选择性的化合物仍然存在着需求，所述选择性使得这些化合物特别有希望被开发成治疗剂......”“本发明申请人惊奇地发现相对若干EGFR突变体形式一种或多种2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶化合物具有高效能， 同时显示对WT EGFR相对较低的抑制。与其它已知的EGFR/EGFR突变体抑制剂相比，本发明的化合物也可显示有利的物理性质(例如，较高的水溶解度、较高的渗透性、和/或较低的血浆蛋白结合)和/或有利的毒性特征(例如降低的hERG阻断倾向)和/或有利的代谢特征。因此，此类化合物在例如癌症治疗中牵连有EGFR和/或EGFR的激活突变和/或EGFR的抗性突变的疾病状况的治疗中尤其有用。”（参见本专利说明书第 [0001]-[0009]段）。 关于化合物的制备，本专利说明书第0149至0166段公开了式（I）化合物的一般制备方法及其中间体式（II）化合物，说明书第0494-0625段记载了实施例1至60，其中使用相应中间体制备了60个具体化合物， 这些实施例中明确公开了化合物的化学名称、质谱和核磁共振数据，其中实施例28通过两种合成方式制备得到了化合物N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基)苯基) 丙-2-烯酰胺，其在本专利说明书中被称为“化合物X”（也即前述证据2，即母案授权文本中权利要求1-2涉及的具体化合物），实施例28A通过三种方式获得了该化合物X的甲磺酸盐，其在本专利说明书中被称为甲磺酸盐Y（也即前述证据2，即母案授权文本中权利要求3的保护主题），实施例59和60制备得到的化合物即为本专利权利要求7-8对应的具体化合物。 对于化合物的技术效果，本专利说明书第0009段记载，“本发明的化合物也可显示有利的物理性质(例如，较高的水溶解度、较高的渗透性、和/或较低的血浆蛋白结合)和/或有利的毒性特征(例如降低的hERG阻断倾向)和/或有利的代谢特征。因此，此类化合物在例如癌症治疗中牵连有EGFR和/或EGFR的激活突变和 /或EGFR的抗性突变的疾病状况的治疗中尤其有用”，说明书第0478-0487段分别公开了“测验1：Exon 19缺失EGFR(激活单突变体)细胞磷酸化测验”方法，“测验2：L858R/T790M EGFR(双突变体)细胞磷酸化测验”方法以及“测验3：野生型EGFR细胞磷酸化测验”方法，并且在第0489-0492段表格中公开了实施例1-60所对应化合物在测验1-3中的IC 值。结果表明实施例1-60对应化合物均获得了降低的试验1-2的值和相50对略高的测验3的值。据此，本领域技术人员能够确认，实施例1-60的化合物具有良好的相对于激活突变体形式的Exon 19缺失EGFR(激活单突变体)和L858R/T790M EGFR(双突变体)的抑制活性，以及相对较低的对野生型（WT）EGFR的抑制活性，即对激活突变体形式的Exon19缺失EGFR(激活单突变体)和L858R/T790MEGFR(双突变体)具有良好的选择抑制活性。 综上，合议组认为，本专利说明书中公开了本专利请求保护的通式化合物的通用制备方法以及具体制备了实施例1-60的具体化合物，并且对上述化合物进行结构确认，能够确定确实获得了上述化合物，并且还进行了化合物对于激活突变体形式的Exon 19缺失EGFR(激活单突变体)和L858R/T790M EGFR(双突变体)的抑制活性，以及野生型（WT）EGFR的抑制活性，本领域技术人员能够合理地预期权利要求保护的化合物对激活突变体形式的Exon 19缺失EGFR(激活单突变体)和L858R/T790M EGFR(双突变体)具有的良好选择抑制活性。 5.2关于说明书第0106段经查，本专利说明书第0106段记载，“在与本文中描述的或可推论出的式(Ⅰ)或者其药学上可接受的盐的任何权利要求或实施方式有关的本发明进一步的实施方式中，提供了这样一个权利要求或实施方式，其中本申请的示例性化合物的一个被否认。为避免疑义，示例性化合物是下文中实验部分如实施例1、实施例2等中所列出的那些”。第0107段-0112段记载“例如在一个实施方式中，提供如上文中所示式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐......其中式(Ⅰ)的化合物不同于 N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基 -5-{[4-(1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺”。 合议组认为，对于说明书中的上述记载，本领域技术人员并不能理解出本发明存在“将说明书中某个实施例化合物，例如实施例28的化合物X及其甲磺酸盐Y整体排除在权利要求保护范围之外”，或者“化合物X不属于本发明的总体构思”的意图。进一步结合反证3，也即本专利PCT原文该段落对应原文的记载， “否认”的原文是“Disclaimed”。对于本领域技术人员而言，“Disclaimed”在专利文献中通常表示从权利要求中排除，是专利申请为了后续修改提供文字基础，例如本案中出现的以母案和分案的形式将一些技术方案分别进行保护。在本专利的权利要求已经通过化合物结构和/或组成等特征对其保护主题进行明确限定的情况下，以上内容不足以表明本专利说明书对于权利要求保护的技术方案未作出清楚、完整的说明。 5.3关于本专利的技术效果与现有技术的比较如上所述，本专利说明书中公开了本专利化合物活性测试方法和实施例1-60化合物的活性数据，本领域技术人员能够合理地预期权利要求保护的化合物对激活突变体形式的Exon 19缺失EGFR(激活单突变体)和L858R/T790M EGFR(双突变体)具有良好的选择抑制活性。对于请求人主张的应当与现有技术，例如证据3公开的已知化合物进行技术效果的对比，其不属于专利法第26条第3款规范的范畴。 对于本专利要求1中涉及的化合物的其他药用盐的技术方案，本领域技术人员公知，在已经验证化合物具有某一药理活性的情况下，通常能够合理预期其药用盐也具有类似的活性，在请求人没有提供证据推翻以上本领域普遍认知的情况下，请求人的相关主张不能成立。 基于此，请求人关于本专利不符合专利法第26条第3款的规定的无效理由不成立。 6、关于专利法第26条第4款专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。 结合无效宣告请求书并经口审当庭询问，请求人关于权利要求1-11不符合专利法第26条第4款的无效理由与本专利说明书对于权利要求1-11技术方案公开不充分的具体理由的第（2）和第（3）点相同，基于上述相同理由，请求人关于权利要求1-11不符合专利法第26条第4款的规定的无效理由也不能成立。 7、关于专利法第22条第3款专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步， 该实用新型有实质性特点和进步。 在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征， 根据该区别特征能够达到的技术效果确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。 7.1关于创造性无效理由的审理范围专利权人主张，无效宣告请求书针对证据3结合公知常识评价创造性时，没有指出区别特征，也没有进行任何具体分析，因此，该理由属于没有进行具体说明的无效理由，应该不予考虑。在口头审理中，请求人仅指明该理由是以证据3公开的化合物WZ4002作为最接近的技术方案，没有其他回应。 《专利审查指南》第四部分第三章4.1节规定，“请求人在提出无效宣告请求时没有具体说明的无效宣告理由......且在提出无效宣告请求之日起一个月内也未补充具体说明的，合议组不予考虑。”经查，针对权利要求1保护的通式化合物，无效宣告请求书第17-22页涉及权利要求1相对于证据3结合公知常识不具备创造性的无效理由，其中无效宣告请求书第17页最后1段至22页第1段均为对证据3原文和译文内容的大篇幅抄录，仅在第22页第2段认为“本专利所要解决的技术问题以及解决其技术问题采用的技术方案与证据3所公开的完全相同，基于证据3已清楚公开了其中一个侧链被丙烯酰胺基团修饰的嘧啶类化合物，与基于喹唑啉的EGFR抑制剂相比，既能......基于证据3的启示及药物中经常在选定结构上变换可行的取代基以找寻适合作为药物分子的公知常识，所属技术领域的技术人员极有动机尝试以丙烯酰胺基团修饰的嘧啶类化合物为共同核心架构，在其上以各种可能取代基在各个可能位置上进行变换......因此，在证据3的基础上，本领域技术人员得到本申请权利要求1请求保护的技术方案，是显而易见的，并且相对于证据3，本专利的式(I)化合物也没有取得意料不到的技术效果，权利要求1相对于证据3和公知常识，不具备突出的实质性特点和显着的进步，缺乏创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。”可见，除了对证据3内容的大部分抄录并直接给出前述概括性结论外，请求书既未指明使用证据3公开的哪些内容作为最接近现有技术，也没有分析权利要求1与之存在哪些区别，更未对实际解决的技术问题以及其哪些技术事实属于公知常识及其引入是否存在技术启示作出详细分析。因此，请求人当庭确认的最接近技术方案超出了请求书的范围，也无助于弥补其他缺失的内容，在此基础上，其关于权利要求1相对于证据3结合公知常识不具备创造性的无效理由不符合《专利审查指南》第四部分第三章第3.3节关于无效宣告理由应当结合证据进行具体说明的要求，应当不予审理。 相应地，基于相同理由，权利要求2-11“因权利要求1不具备创造性，也不符合专利法第22条第3款规定”的理由也应当不予审理。 7.2关于证据3结合证据4请求人主张，（1）证据3公开了具体化合物WZ4002，权利要求1保护的技术方案与上述化合物区别在于①权利要求1化合物包含G定义的基团（如1H-吲哚-3-基），证据3的WZ4002相应基团是丙烯酰胺基苯氧基；②权利要求1化合物的丙烯酰胺基接在苯胺基的5位置上，证据3的WZ4002相应位置是氢。证据4公开了一类治疗癌症的蛋白激酶抑制剂通式II-a，并公开了具体化合物I-56，给出了结构替换启示，证据4还公开了其他多个具体化合物如I-207、I-208、I-300、I-301、I-304等，也给出结构替换启示。关于技术效果，证据3已经公开了被丙烯酰胺基团修饰的嘧啶类化合物，与基于喹唑啉的EGFR抑制剂相比，既能抑制药物敏感突变又能抑制抗性突变，但对WT EGFR具有选择性（参见其附随补充数据表S1），而证据4的说明书已经记载了证据4的化合物适用于ErbB1这种蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，也提到了EGFR的异常表达与NF1中和NF1动物模型中肿瘤发展相关，具体可以治疗的癌症包括卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、胶质细胞瘤等，证据4的化合物在某些实施例中能抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4或其突变体的两者或者两者以上，因此称为泛ErbB抑制剂，这一点和本专利说明书第[0035]段记载的其化合物可用于对基于EGFR抑制剂的现有疗法已产生或者有风险产生一定程度的抗性的患者的癌症治疗机理也是类似的。 7.2.1关于权利要求1证据3公开了筛选针对EGFR T790M的不可逆激酶抑制剂库来鉴别共价嘧啶EGFR抑制剂。与基于喹唑啉的EGFR抑制剂相比，这些药剂在体外对EGFR T790M的效力高出30-100倍，对野生型EGFR的效力则低达100倍，并且对EGFR T790M驱动的小鼠肺癌模型有效。证据3还公开了通式A的化合物，和其中三个具体化合物 WZ3146，WZ4002 以及 WZ8040： （参见证据 3 译文第 1 和第 4页）。 将权利要求1保护的技术方案与证据3公开的上述具体化合物WZ4002相比，结构如下： 证据3的WZ4002 权利要求1通式（I）区别在于：（1）权利要求1化合物包含G定义的基团（如1H-吲哚-3-基），WZ4002相应基团是丙烯酰胺基苯氧基；（2）权利要求1化合物苯胺基的5位上为丙烯酰胺基，WZ4002相应位置是氢。 证据3公开了上述化合物对EGFR具有选择性抑制作用，如上所述，本专利的通式化合物对于激活突变体形式的Exon 19缺失EGFR(激活单突变体)和L858R/T790M EGFR(双突变体)具有良好的选择抑制活性。可见，基于目前证据本专利实际解决的技术问题提供一类对EGFR激活突变体形式具有良好选择抑制活性的抑制剂。 请求人主张使用的证据3相关化合物结构只有通式A的上述三个具体化合物，它们结构极其类似，可见， 证据3并未给出相应的技术启示，在前述区别特征（1）和（2）的位置对其通式A进行结构改造。 此外，证据3进一步公开“更好地了解EGFR T790M对WTEGFR的效能和相对选择性，我们测验了WZ4002与EGFR T790M复合物的晶体结构（图3A、3B和S8以及表S5）。该化合物与酶的ATP结合裂隙结合，与Cys797形成预期的共价键......活性丙烯酰胺和连接苯基环构成了抑制剂的另一个臂。“连接基团”苯基环大致垂直于嘧啶核心；这个方向使丙烯酰胺与Cys797的硫醇并列，形成共价键（图3B）。”（参见专利权人提交的证据3补充译文）。可见，证据3还公开了丙烯酰胺基团和Cys797之间的共价结合非常重要， 丙烯酰胺基团该位置能够折回去结合EGFR T790M口袋中的Cys797残基。即证据3的整体教导是其化合物保持其丙烯酰胺和连接苯基环的结构基础上提供一种高选择性的EGFR T790M抑制剂，本领域技术人员在证据3的基础上并没有动机将其丙烯酰胺的位置进行改变获得更多的高选择性抑制剂。 证据4公开了一类治疗癌症的蛋白激酶抑制剂，其具有II-a的通式结构， 并且在实例 18 中公开了具体化合物 I-56 的合成方法（参见证据 4 说明书 [0005]-[0008]，权利要求28，实例18）。证据4还公开了通式II-a的环A基团可自具有1到5个独立选自氮、 氧或硫的杂原子的8到10元双环杂芳基环，其中杂芳基环包括吲哚、异吲哚基团等（参见证据4说明书第 [0040]、[0066]、[0108]-[0112]段），特别是[0110]段具体记载的 xiii 结构式即是吲哚基作为环 A 基团 。 此外，证据4还公开了个具体化合物例如I-207、I-208、I-300、I-304等。证据4的说明书[0421]-[0436]段记载了证据4的化合物适用于Erb B1这种蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，也提到了EGFR的异常表达与NF1中和NF1动物模型中肿瘤发展相关，具体可以治疗的癌症包括卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、胶质细胞瘤等（证据4说明书第[0445]段）。 对此，合议组认为，证据4公开了一类能够作为蛋白激酶的抑制剂，其具有II-a通式结构，其中提到的多个具体化合物尽管均能作为蛋白激酶抑制剂，然而，证据4并没有聚焦到如证据3和本专利所关注的对激活突变体形式的激活单突变体和双突变体具有良好选择抑制活性的用途和效果。无论证据4就化合物本身的结构给出何种教导，本领域技术人员都无法从证据4公开的蛋白激酶抑制剂这类宽泛的教导中获得技术启示， 对证据3公开的具体化合物进行如区别特征（1）和（2）的具体结构改进，从而获得对激活突变体形式的Exon19缺失EGFR(激活单突变体)和L858R/T790M EGFR(双突变体)具有良好选择抑制活性的化合物。 至于请求人所主张的证据4部分适应症，例如癌症与本专利重合的问题，证据4概括性地公开了通式II-a化合物能够作为蛋白激酶抑制剂，该抑制活性通常能够对应于治疗某些相关的癌症，然而并没有明确具体地给出该通式范围内哪些位点的改进能够得到对激活突变体形式的激活单突变体和双突变体具有良好选择抑制这类特定活性的化合物，并且由此构效关系对应其可用于治疗相关癌症的具体适应症。可见，证据4仅泛泛公开了通式化合物作为激酶抑制剂可能对应的多种适应症，并没有给出对证据3具体化合物结构改进从而获得某种特定活性的技术教导。基于此，请求人主张的在证据3结合证据4的基础上，权利要求1不具备专利法第22条第3 款规定的创造性的无效理由不成立。 7.2.2权利要求2-11权利要求2-6进一步限定了权利要求1中通式的取代基，权利要求7-8保护具体化合物，权利要求9-11分别保护药物组合物和制药用途。基于上述权利要求1的相同理由，请求人关于权利要求2-11不具备专利法第22条第3款规定的创造性的无效理由亦不成立。 综上所述，请求人的所有无效理由均不成立。基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。

维持201410287156.2号发明专利权有效。 当事人对本决定不服的，根据专利法第46条第2款的规定，可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。 合议组组长：侯曜主审员：李婉婷 专利局复审和无效审理部参审员：刘海清