一种药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用

本专利的专利号为200980100527.9，优先权日为2008年03月04日，申请日为2009年03月03日，授权公告日为2012年04月18日。本专利授权公告时的权利要求书如下： “1.一种药物组合物，包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片，其特征在于，所述3-甲基-1- 苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片的重量比为4∶1～1∶1。 2.一种药物组合物，包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片，其特征在于，所述3-甲基-1- 苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片的重量比为2∶1～1∶1。 3.一种药物组合物，包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片，其特征在于，所述3-甲基-1- 苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片的重量比为4∶1。 4.一种药物组合物，包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片，其特征在于，所述3-甲基-1- 苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片的重量比为2∶1。 5.一种药物组合物，包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片，其特征在于，所述3-甲基-1- 苯基-2-吡唑啉-5-酮和天然冰片的重量比为1∶1。 6.根据权利要求1～5中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，还包括溶剂。 7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述溶剂为水溶性有机溶剂、或者为水溶性有机溶剂与水的混合物。 8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述水溶性有机溶剂为丙二醇。 9.根据权利要求1～8中任意一项所述的药物组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用。 10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述脑血管病为缺血性脑血管病。 11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述脑血管病为脑梗塞。”请求人于2025年01月24日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是本专利权利要求1-11的技术方案在说明书中未充分公开，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-11得不到说明书的支持， 不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-11的优先权不成立，不符合专利法第29条的规定；权利要求1-4、6-11不符合专利法第22条第2款有关新颖性的规定；权利要求1-11不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定，请求宣告本专利权利要求1-11全部无效，同时提交了本专利授权公告文本以及如下证据： 证据1：公开号为CN1525856A的中国发明专利申请公开文本，公开日为2004年09月01日； 证据2：“冰片对药物通过血脑屏障作用的研究”，王玮，中国优秀硕士学位论文全文数据库(医药卫生科技辑)，2006年，第9期，第E057-162页，公开日为2006年09月15日； 证据3：“冰片促透作用研究进展”，李东晓等，《中药药理与临床》，2007年，第23卷，第1期，第86-89页； 证据4：“β-细辛醚和冰片对大鼠缺血再灌注脑损伤的保护作用”，方永奇等，《中国中医药科技》， 2004年11月，第11卷，第6期，第353-354页； 证据5：公开号为CN101181256A的中国发明专利申请公开文本，公开日为2008年05月21日； 证据6：公开号为CN101524352A（本专利优先权文本）的中国发明专利申请公开文本，申请日为2008年03月04日，公开日为2009年09月09日； 证据7：本专利实质审查过程文件，涉及专利权人答复第一、二次审查意见通知书时的意见陈述书； 证据8：“浅议医药领域组合发明中协同作用的审查”，何华山、吴通义，“赋青春”微信公众号，公开日为2024年11月19日； 证据9：“合并用药的定量分析”，戴体俊，《中国药理学通报》，1998年10月，第14卷，第5期， 第479-480页； 证据10：《人类疾病动物模型复制方法学》，周光兴等主编，上海科学技术文献出版社，2008年01月第1版第1次印刷，封面、封底、版权页、内容简介、目录页、正文第249-251页； 证据11：“改良可逆性局灶性脑缺血模型建立”，吉训明等，《介入放射学杂志》，2005年04月，第14卷，第2期，第178-181页； 证据12：“冰片促血脑屏障开放与病理性开放的比较”，赵保胜等，《中药新药与临床药理》，2002年09月，第13卷，第5期，第287-288、339页； 证据13：“药物联合作用评价”，徐端正，《生理科学进展》，1992年，第23卷，第2期，第248-253页。 请求人于2025年02月06日提交无效宣告程序补正书。 经形式审查合格，国家知识产权局于2025年02月08日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书和证据副本以及无效宣告程序补正书转送专利权人。 请求人于2025年02月21日提交补充意见陈述书和如下证据（编号续前）： 证据14：“脑醒静注射液联合依达拉奉治疗急性脑梗塞90例”，饶春光，《陕西中医》，2008年10月31日，第28卷，第10期，第1304-1305页； 证据15：《ICU常见病诊断与治疗》，张连东编著，上海科学技术出版社，2008年01月第1版第1次印刷，封面、封底、版权页、内容提要、前言、序、目录页、正文第202-204页； 证据16：《临床常用药物（第2版）》，徐红等主编，山东科学技术出版社，2004年03月第2版第2次印刷，封面、封底、版权页、前言、目录页、正文第761页； 证据17：“依达拉奉对急性重型颅脑损伤患者血清S-100B浓度的影响”，陈再丰等，《现代实用医学》 2007年05月，第19卷，第5期，第360-361页。 请求人陈述，其无效理由以本次意见陈述为准，其认为：（1）本专利权利要求1-11得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，使用证据7-11、13；（2）本专利说明书对权利要求1-11的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定，理由同第（1）点，使用证据7-11、13；（3）权利要求1-11的优先权不成立，权利要求1-4、6-11相对于证据6不符合专利法第22条第2款有关新颖性的规定；（4）权利要求1-11相对于证据1和证据2或3或4或5或12的结合，或者上述组合方式进一步结合公知常识证据15和16；或者证据14或证据17，或分别进一步结合公知常识证据16；或证据14或17和证据2或3或12的结合，或者上述组合方式进一步结合公知常识证据16不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。 国家知识产权局本案合议组于2025年03月06日将请求人2025年02月21日提交的意见陈述和证据副本转送专利权人，专利权人于2025年03月08日提交意见陈述和证明文件表明因系统原因，专利权人未收到上述转送文件。合议组于2025年03月11日再次将请求人提交的前述意见陈述和证据副本转送专利权人，并将专利权人的意见陈述和证明文件转送请求人。 专利权人针对上述无效宣告请求以及补充意见陈述于2025年04月10日提交意见陈述和以下反证： 反证1：本专利上市药品在中国上市药品专利信息登记平台上的登记详情网页截图； 反证2：“依达拉奉右旋莰醇注射液”、“复方依达拉奉注射液”获批“重大新药创制”科技重大专项相关文件的复印件； 反证3：“依达拉奉右旋莰醇注射用浓溶液（先必新）”获得2020第七届“江苏医药科技进步奖”证书复印件； 反证4：“依达拉奉右旋莰醇注射用浓溶液”获得2022年江苏省科学技术奖的网页截图以及相关附件； 反证5：“中国急性缺血性脑卒中市场：创新药物竞争格局与未来趋势”，摩熵医药，网页截图； 反证6：“急性缺血性脑卒中药物市场广阔，新企入局百亿蓝海——行业深度报告”，开源证券，证券研究报告； 反证7：“中国脑血管病临床管理指南(第2版)(节选)——第4章 缺血性脑血管病临床管理推荐意见”（节选），刘丽萍等，《中国卒中杂志》，2023年08月，第18卷，第8期，第910、918页； 反证8：“急性脑梗死缺血半暗带临床评估与治疗中国专家共识”（节选），中国医师协会神经内科医师分会脑血管病学组，《中国神经精神疾病杂志》，2021年，第47卷，第6期，第321、327页； 反证9：“Geldanamycin增强顺铂的抗肿瘤作用”，廖志勇等，《癌症》，2000年，第19卷，第8期， 第731-734页； 反证10：本专利美国同族US8658684B2审查过程中专利权人提交的专家声明及其部分中文译文； 反证11：《人类疾病动物模型复制方法学》，周光兴等主编，上海科学技术文献出版社，2008年01月第1版第1次印刷，封面、封底、版权页、内容简介、目录页、正文第251-252页； 反证12：公开号为CN1931217A的中国发明专利申请公开文本，公开日为2007年03月21日； 反证13 ：“冰片对药物通过血脑屏障作用的研究”，王玮，中国优秀硕士学位论文全文数据库(医药卫生科技辑)，2006年，第9期，第E057-162页（共58页），公开日为2006年09月15日； 反证 14：“Effect of a Novel Free Radical Scavenger,Edaravone(MCI-186), on Acute Brain Infarction, Randomized, Placebo-controlled,Double-Blind Study at Multicenters”，The Edaravone Acute Infarction StudyGroup，Cerebrovascular Diseases，第15卷，第3期，第222-229页，及其中文译文，公开日为2003年03月31日； 反证15：《心脑血管疾病临床常用中药指南》，李东晓等主编，科学技术文献出版社，2006年02月第1版第1次印刷，封面、封底、版权页、内容简介、编写说明、目录页、正文第366-373页； 反证16：本专利美国同族US8658684B2授权公告文本及其部分中文译文； 反证17：本专利欧洲同族EP2255804B1授权公告文本及其部分中文译文； 反证18：本专利日本同族JP5272023B2授权公告文本及其部分中文译文。 专利权人认为请求人提交的无效理由均不成立。其中，反证9-12用于说明权利要求1-11能够得到说明书的支持、说明书是公开充分的；权利要求1-11的优先权成立，并且根据本专利适用的2000年修订版《专利法》，证据6的申请人与本专利的原始申请人相同，不能构成本专利的抵触申请；证据5和14不属于本专利的现有技术，不能用于评价本专利的创造性；反证13（即证据2全文）至反证15用于证明权利要求1-11相对于证据1-5、12、14-17具有创造性，反证1-8证明本专利获得了商业成功，反证16-18为本专利的同族专利，均已授权，进一步佐证本专利具有创造性。 合议组于2025年04月14日将专利权人2025年04月10日提交的意见陈述及反证副本转送请求人，并于2025年04月28日向双方当事人发送口头审理通知书，定于2025年05月23日举行口头审理。 请求人针对专利权人的答复意见于2025年05月14日提交意见陈述和以下证据（编号续前）： 证据18：《依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（先必新）说明书》以及证书编号为TSA-05-20250514516035126的可信时间戳认证证书。 合议组于2025年05月15日将请求人2025年05月14日提交意见陈述及证据副本转送专利权人。 专利权人于2025年05月21日提交意见陈述书和以下反证（编号续前）以及证明文件： 反证19：“合并用药中的相加”，金正均，《中国药理学报》，1980年12月，第1卷，第2期，第70-76页； 证明文件1：反证1的知识产权电子数据保全证书（创客IP平台保全），存证编码为：2505181151135fe； 证明文件 2：反证 4 的知识产权电子数据保全证书（创客 IP 平台保全），存证编码为： 250518124257604； 证明文件 3：反证 5 的知识产权电子数据保全证书（创客 IP 平台保全），存证编码为： 250518125442606； 证明文件 4：反证 6 的知识产权电子数据保全证书（创客 IP 平台保全），存证编码为： 250518130442608； 证明文件 5：反证 10 的知识产权电子数据保全证书（创客 IP 平台保全），存证编码为： 25051814030460e； 证明文件 6：反证 13 的知识产权电子数据保全证书（创客 IP 平台保全），存证编码为： 250518142115613； 证明文件 7：反证 14 的知识产权电子数据保全证书（创客 IP 平台保全），存证编码为： 250518143110615； 证明文件 8：反证 19 的知识产权电子数据保全证书（创客 IP 平台保全），存证编码为： 25052115144274f。 专利权人又于2025年05月22日提交意见陈述书。 合议组于2025年05月22日通过电子邮件将专利权人2025年05月21日和22日提交的意见陈述以及反证和证明文件副本转送请求人。 口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，确认并记录了如下事项： （1）关于证据。请求人当庭提交证据19-1（“衡量合并用药效应的两个新公式——兼论Burgi氏公式及金氏修正式”，周元晏等，《中国药理学报》，1984年12月，第5卷，第4期，第217-221页）和证据19-2（“化学物联合作用的新进展”，姜允申，《化工劳动保护》，2001年10月，第22卷，第10期，第362-363页），合议组当庭转送专利权人。专利权人对证据1-17的真实性没有异议，对证据1-4、7、9-13、15-17的公开时间没有异议，但是认为证据5、14的公开时间晚于本专利的优先权日，证据6、8的公开时间晚于本专利的申请日；认为证据18、19-1及19-2不属于公知常识，其提交日期已超出期限，不应予以接受。而请求人认为，证据5、14是在本专利优先权不成立时作为现有技术使用，证据6是本专利的优先权文件，证据8不作为本专利的现有技术进行创造性评价，是用于说明国家知识产权局对显著性差异和协同作用的看法， 证据18是针对专利权人04月10日提交的意见陈述和反证的回应，证据19-1和19-2是针对反证19及其关于金氏公式适用的回应。 （2）关于反证。请求人对反证1-9、11-13、15-19的真实性没有异议，对证明文件1-8没有异议，对反证1、9-19的公开时间没有异议，对所有外文证据的译文准确性均没有异议，但是认为反证2-8的公开时间晚于本专利的申请日，反证10是单方意见陈述中的实验数据，无法对内容进行核实，因而对其内容真实性存在异议，反证14的来源是盗版网站sci.hub，难以进行核实，因而对其真实性、合法性存在异议。专利权人认为，反证2-8是用于证明本专利获得了商业成功，其中获批上市的药品与本专利具有关联性，反证10既是专家证言、也是补充实验数据，其涉及的本专利的美国同族专利获得授权，表明美国专利局认可其实验数据， 反证14是在全世界科学家公认的下载平台sci.hub获得，没有证据证明该网站会对内容进行修改。 （3）关于无效请求理由。请求人明确无效理由是：权利要求1-11得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；本专利说明书对权利要求1-11的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-11的优先权不成立；权利要求1-11不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定， 证据组合方式为：证据1和证据2或3或4或5或12的结合，或者上述组合方式进一步结合公知常识证据15和16；证据14或证据17，或分别进一步结合公知常识证据16；或证据14或17和证据2或3或12的结合， 或者以上组合方式进一步结合公知常识证据16。放弃权利要求1-4、6-11不具备新颖性的无效理由。 （4）关于权利要求1-11得不到说明书支持的具体理由，请求人放弃涉及表3-5、表6-8未记载联合用药的给药剂量的相关理由。关于本专利实施例17和18中实验药物的给药剂量，专利权人主张，根据本专利实施例17说明书第78段的记载，依达拉奉和冰片复方的单次给药剂量为0.75mg/kg，共给药4次，总给药剂量为3mg/kg，实施例18的给药方法与实施例17相同，实施例18表格中依达拉奉给药组括号内的3mg/kg是单次给药剂量，不是总给药剂量，共给药4次，总给药剂量是12mg/kg；请求人认可专利权人关于实施例17的复方给药剂量以及实施例18的给药方法同实施例17的解释，但是不认可实施例18表格中依达拉奉给药组括号内的3mg/kg是单次给药剂量，认为其为总给药剂量。 （5）关于创造性。请求人明确权利要求1与最接近现有技术证据1或证据14或证据17的区别特征在于依达拉奉与冰片的联用以及二者的比例，认为其实际解决的技术问题是提供一种替代方案，依达拉奉与冰片的联用的技术启示同书面意见，二者的比例是常规选择；从属权利要求的意见同权利要求1，所限定的溶剂种类属于常规选择，其他疾病种类已被公开，也是依达拉奉治疗的常规疾病。 2025年05月30日，请求人、专利权人均分别提交了庭后意见陈述书和参考资料。 至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。

1. 审查基础本无效宣告请求审查决定所依据的文本是本专利的授权公告文本。 2. 证据认定2.1 关于证据证据1、5-6是专利文献，证据2是中文学位论文，证据3-4、9、11-14、17是中文期刊文献，证据7是本专利实审过程审查文档，证据8是微信公众号发表文章，证据10、15-16是中文书籍，专利权人对其真实性无异议，经核实，合议组认可其真实性。专利权人认可证据1-4、7、9-13、15-17的公开时间，不认可证据5、6、8、14的公开时间。经核实，证据1-4、9-13、15-17的公开时间早于本专利的优先权日，构成本专利的现有技术；证据5、14的公开时间在本专利的申请日之前、优先权日之后，其是否属于现有技术与本专利是否享有优先权有关，将在下文进行论述；证据8的公开时间虽晚于本专利的优先权日，但请求人并未将其作为现有技术评价本专利的创造性；证据6是本专利的优先权文件，证据7是审查文档，亦不作为现有技术使用。 关于证据18、19-1、19-2，专利权人认为其提交时间超出期限，并且非公知常识证据，不应被接受，而请求人认为其是分别针对专利权人提交的意见陈述和反证的回应。对此，合议组认为，虽然证据18、19-1、 19-2并非公知常识证据，但是证据18是本专利关联的上市产品的药品说明书，请求人用于说明本专利的产品不具有协同效果，进而说明书公开不充分、权利要求得不到说明书支持，可以认为其是针对专利权人提交的关于本专利说明书公开充分、权利要求能够得到说明书支持的相关反证的回应，证据19-1、19-2是针对反证19涉及的金氏公式是否仅适用于定性试验的回应，因此上述证据可以被纳入考虑，上述证据均是中文期刊文献，专利权人对上述证据的真实性和公开时间未提出异议，经核实，合议组对其真实性予以认可，其公开时间均在本专利优先权日之前，构成本专利的现有技术。 2.2 关于反证反证9是中文期刊文献，反证13是中文学位论文，反证11、15是中文书籍，请求人对反证9、11、13、 15的真实性、公开时间均无异议。经核实，合议组对上述反证的真实性予以认可，其公开时间均在本专利的优先权日之前，构成本专利的现有技术。 3. 关于专利法第26条第3款、第4款专利法第26条第3款规定：说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。 专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。 如果本领域技术人员通过对说明书整体记载以及现有技术的综合考量，足以确信说明书实验数据的科学性、可靠性和完整性，进而可以确认发明的技术问题能够得到解决，则应当认为说明书对权利要求技术方案的记载满足充分公开的要求；相应地，请求人基于说明书实验数据存在缺陷而认为权利要求得不到说明书支持的理由也不能成立。 本案中，请求人主张本专利说明书对权利要求1-11的技术方案公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-11得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。理由如下： （1）本专利说明书表1-2的实验结果无法证明依达拉奉和冰片2：1的组合具有协同作用。具体理由包括：①表1-2涉及的评价指标神经缺陷评分的可靠度低，只能作为初步筛查或辅助性指标，脑梗塞体积敏感度不高、肉眼观察误差大、梗死区域界限难以精确确定（参见证据10第251页）；②神经缺陷评分和脑梗塞体积的实验数据标准差SD值大、变异系数高，数据缺乏准确性、可靠性、稳定性（引用证据11第178-180页）；③模型组和各给药组的脑含水量的平均值和标准差均十分接近，数据的细微波动和变化即可能导致结论截然不同，因此脑含水量数据存在偶然性和随机性（引用证据8第9页案例）；④本专利对表1-2的结论描述均为2：1的复方与模型组比较有显著性差异（p<0.05）或非常显著性差异（p<0.01），进而得出协同作用的结论，而显著性差异不能等同于协同作用，上述推论存在逻辑错误（引用证据7第2页，证据8）；⑤ 如果采用协同计算公式，表1-2不满足Bürgi公式的E =E 的条件，不适用于该公式，且该公式存在局限性A B（引用证据8第7页，证据9第1页，证据13第2页）；神经缺陷评分数据的误差大于15%，脑含水量为量反应，均不适用金氏公式（引用证据9）；采用Bürgi公式、金氏公式、CDI公式分别计算脑梗塞体积的数据，结果为拮抗，均非协同。 （2）本专利说明书表3-5的实验结果无法证明依达拉奉和冰片2：1、1：1的组合具有协同作用，尤其是权利要求1、2、5涉及的1：1的比例，仅在该实验中出现。具体理由包括：①表3-5没有将联合用药组与单独依达拉奉和单独冰片进行对比，也没有记载协同作用的结论，无法证明联合用药的组合具有协同作用； 还包括第（1）部分的①、②、④点理由。 （3）本专利说明书表6-8的实验结果无法证明依达拉奉和冰片2：1、4：1的组合具有协同作用，尤其是权利要求1、3涉及的4：1的比例，仅在该实验中出现。具体理由包括：①表6-8没有将联合用药组与单独冰片进行对比，也没有记载协同作用的结论，无法证明联合用药的组合具有协同作用；②表6-8中联合用药（2：1、4：1）的效果劣于单独依达拉奉组，证明联合用药导致了更差的效果；还包括第（1）部分的①、 ②、④点理由。 （4）依达拉奉和冰片2：1是说明书中效果最优的比例，不同比例之间效果存在明显差异，不能用实施例16中2：1组合的效果推知其他比例具有协同作用。 （5）证据18为本专利关联的产品依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的药品说明书，其中没有协同作用的相关记载，即官方未给出该产品具有协同作用的认定。 对此，合议组认为： 在判断说明书对权利要求的技术方案是否公开充分时，需要整体考察说明书记载的内容，确认其是否能够解决发明所要解决的技术问题、达到预期的技术效果。对于技术效果需要依赖实验结果加以证明的情形， 需要综合考量说明书的整体记载、相关的现有技术以及所属技术领域的公知常识，判断说明书记载的实验数据是否科学、可靠、完整，足以使所属领域技术人员确信发明能够解决所要解决的技术问题、达到预期的技术效果。请求人对于其提出的实验数据因存在实体缺陷而无法满足充分公开要求的主张负有举证责任，如果在综合权衡说明书记载内容和在案证据后，不能合理确信其提交的证据足以支撑所述主张，则不应得出说明书公开不充分的结论。 具体到本案：本专利宣称要解决的技术问题是提供一种协同提高治疗脑血管病效果的药物组合物，具体采用包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（即依达拉奉）和冰片的药物组合物，优选重量比为4∶1～1∶1的技术方案（参见说明书第11-12、17段）。为证实能够解决其技术问题，说明书提供了制备实施例1-15、 效果实施例16-18以及毒性试验实施例19，其中实施例16研究了依达拉奉和天然冰片2：1组（给药剂量为： 0.5mg/kg+0.25mg/kg）、单独依达拉奉组（给药剂量为：1mg/kg）、单独天然冰片组（给药剂量为： 0.5mg/kg）对局灶性脑缺血再灌注大鼠模型的脑梗塞体积、神经缺陷症状、脑含水量的改善作用，实验结果记载为：与模型组比较，药物组均可明显缩小脑缺血再灌注大鼠梗塞体积(P＜0.01)；对大鼠神经缺陷症状的影响，依达拉奉或天然冰片单用无明显作用，但依达拉奉和天然冰片合用显著改善神经缺陷症状，药物组均可明显减少缺血再灌注所引起的脑水含量，依达拉奉或天然冰片单用与模型组比较有显著性差异(P＜0.05)， 依达拉奉和天然冰片合用与模型组比较有非常显著性差异(P＜0.01)，提示两药具有增效或协同作用；实施例17验证了依达拉奉和天然冰片2：1、1：1组均能改善局灶性脑缺血再灌注大鼠模型的神经缺陷症状、脑梗死面积，降低脑损伤程度；实施例18验证了单独依达拉奉（3mg/kg）以及依达拉奉和天然冰片2：1、4：1组均能改善局灶性脑缺血再灌注大鼠模型的神经缺陷症状、脑梗死面积，降低脑损伤程度（参见说明书实施例1-19）。由上可知，实施例16的实验数据显示，依达拉奉和天然冰片2：1组（给药剂量为：0.5mg/kg+0.25mg/kg）对局灶性脑缺血再灌注大鼠模型的各个评价指标尤其是神经缺陷评分和脑含水量的数值明显优于单独依达拉奉组（给药剂量为：1mg/kg）和单独天然冰片组（给药剂量为：0.5mg/kg），并明确给出了两药具有协同增效作用的实验结论。从本专利说明书整体记载可知，本专利关注到依达拉奉和冰片的特定组合具有协同作用， 且已经明确给出了依达拉奉和冰片组合较小的优选比例范围，并通过具体实验验证并明确记载了2：1具有协同增效作用，在没有证据表明请求保护的依达拉奉和天然冰片4：1~1：1范围内的其他比例组合与2：1组合的效果存在明显差异的情况下，本领域技术人员可以合理预期请求保护的范围内的组合均具有类似治疗脑缺血进而治疗脑血管病的协同效果。此外，实施例17、18进一步验证了依达拉奉和天然冰片2：1、1：1、4：1组合具有明显改善局灶性脑缺血再灌注大鼠模型神经缺陷症状、脑梗死面积、脑损伤程度的效果，且根据实验结果可知，1：1组的改善脑损伤的效果优于2：1组，两组在脑梗死面积评分改善方面的效果近似，4：1组与2：1组的神经缺陷症状评分改善效果相差不大，上述实验数据进一步佐证了依达拉奉和天然冰片1：1、 4：1组合与2：1组合具有类似作用。因此，基于说明书记载的整体内容，合议组能够确认本发明的技术方案能够解决发明所要解决的技术问题，实现预期的技术效果，从而说明书满足充分公开的要求，权利要求能够得到说明书支持。 请求人关于公开不充分和权利要求得不到说明书支持的理由不能成立，理由如下： （1）关于说明书是否能够证明依达拉奉和冰片2：1的组合具有协同作用。 1）关于本专利说明书药效试验涉及的评价指标的可靠性以及实验数据的准确性、可靠性和稳定性。 首先，本专利说明书药效试验涉及的评价指标具有可靠性。本专利说明书实施例16表1-2中测定了神经缺陷评分、脑梗塞体积、脑含水量3个指标，实施例16详细记载了3种指标的具体测定方法或计算方法（参见说明书第58-60段）。实施例17表3-5和实施例18表6-8中均测定了神经缺陷评分、脑梗死面积、脑损伤3个指标，实施例17详细记载了上述3种指标的测定方法或计算方法（参见说明书第80、87-91段）。证据10和反证11记载了：“缺血性脑血管病的主要参考指标综述如下：1.神经症状及体征评价。症状与体征的检测可以反映脑损伤与恢复程度，常用的分级方法有：改良的Bederson、Zealonga 5分制评分法等，……可以用做初步筛选或辅助性指标”，“4.脑梗死面积及含水量测定法。（1）梗死面积测定。……（2）脑含水量测定。脑水肿是脑缺血不可避免的后果，早期脑水肿的减轻与控制可明显地降低死亡率与致残率，因此脑水肿的机制在不同缺血模型中被广泛地检测与研究。……本测定方法操作简单，能够客观地反映脑水肿的程度，与面积法相互结合使用更佳”（参见证据10第251页，反证11第251-252页）。根据实施例16记载的脑梗塞体积的计算方法，其与证据10和反证11中记载的脑梗死面积测定方法中的“梗死范围法”一致，即脑梗塞体积反映的也是脑梗死面积。由上可知，本专利涉及的神经缺陷评分、脑梗塞体积或脑梗死面积、脑含水量均是本领域公知的缺血性脑血管疾病的主要参考观察指标，上述指标的测定方法或计算方法也是本领域的常用方法。并且，本专利说明书实施例16-18对于效果的确认均选择了三种指标进行综合评价，而不仅仅是基于其中一种进行单独评价，且实验结果均采用统计学方法进行计算，进一步提高了其可靠性和准确性。 此外，证据5对缺血性脑血管疾病的药效学实施例2中也采用Zea Longa 5分制神经功能评分的评价指标，证据4中对脑缺血再灌注损伤的药效中采用脑含水量的评价指标，证据11针对脑缺血模型的疗效采用Zea Longa5分制神经功能评分和脑梗死体积的评价指标，进一步佐证了神经缺陷评分、脑梗塞体积或脑梗死面积、脑含水量是本领域相关研究中普遍使用的评价脑缺血疗效的指标，请求人关于本专利的评价指标不可靠的主张不成立。 其次，本专利实验数据记载的标准差较大不足以导致实验结果总体不科学、不可靠。本专利说明书第92-93段记载了采用统计学分析方法，“定量资料表示为均值±标准差。脑梗死面积、神经缺陷症状评分采用单因素方差分析，Scheffe`s检验测定两组间的差异显著性。动物死亡率的组间比较采用X2检验，将差异P＜ 0.05定义为差异显著”，实施例16-18的评价指标数据均采用平均值±标准差的形式，并给出与模型组相比是否具有显著性差异的P值范围，可见本专利的药效实验均采用了统计学方法。根据本领域的通常认知，标准差一般表示数据的离散程度，其与实验本身的性质、检测指标的性质等相关。请求人提供的证据11中记载了“改良组模型脑梗死体积的变异系数小于传统组，提示改良法脑梗死模型稳定，提高了实验结果的准确性”（参见第180页右栏第2段），即证据11是不同造模方法的比较，并不是同一造模方法下不同给药组的比较， 并且证据11中也没有给出实验数据的标准差需要满足的合适范围以及标准差大于多少会导致数据不可靠、不准确的教导。此外，证据2的表2和表3记载的血药浓度数据、证据4表2记载的凋亡细胞数的数据、证据5表2中记载的神经功能评分数据也存在标准差与平均值接近或者超过平均值100%的情形（参见证据2第10-11页，证据4第353页“2.2节”，证据5说明书第7页），上述文献也说明了在本领域多种类型的检测实验中均存在数据标准差较大的情形，仅依据标准差的大小不足以否认数据本身的科学性和可靠性。 再次，各组间脑含水量的平均值和标准差差异小不足以说明实验结论是随机偶然的。证据4表1和证据5表9均记载了脑缺血模型的脑含水量数据，根据上述证据的实验结果可知，其各组之间的脑含水量平均值和标准差均很接近（参见证据4第353页“2.1节”，证据5说明书第12页），可见上述数据的情况很可能与脑含水量这一指标本身的性质有关，不能据此说明本专利脑含水量的数据存在随机性和偶然性。而请求人引用的证据8第9页的案例与本专利的案情不同，不能据此直接否认本专利的实验数据。 2）对于依达拉奉和天然冰片2：1组合的协同效果。如前所述，实施例16的实验数据显示，依达拉奉和天然冰片2：1组（给药剂量为：0.5mg/kg+0.25mg/kg）对局灶性脑缺血再灌注大鼠模型的各个评价指标尤其是神经缺陷评分和脑含水量的数值明显优于单独依达拉奉组（给药剂量为：1mg/kg）和单独天然冰片组（给药剂量为：0.5mg/kg），并明确给出了两药具有协同增效作用的实验结论，即可以认为本专利说明书已经完成了对依达拉奉和天然冰片2：1组合的协同作用的确认。从说明书的记载无法确定本专利是根据显著性差异的结果从而得出协同增效作用的结论，在证据7（即本专利实质审查档案）中，专利权人答复第一次审查意见通知书时进一步采用协同作用计算公式确认本专利的协同效果。因此，请求人关于本专利依据显著性差异得出协同作用的结论存在逻辑错误的主张不能成立。 针对请求人关于实施例16的实验数据不适合采用Bürgi公式、金氏公式进行计算，而脑梗塞体积数据通过Bürgi公式、金氏公式、CDI公式等多种公式计算均只能得到拮抗作用的主张，合议组认为： 药物组合的协同作用是指组合后的效果大于各药物单独的效果之和，简言之为“1+1>2”，通常采用业界公认的协同作用计算公式得出协同的结果则可以认为组合产生了协同作用。Bürgi公式、金氏公式、CDI公式是计算药物相互作用的常用公式。根据证据9可知，Bürgi公式为：q=E /E （或E ），其中（A/2+B/2） A BE 、E 分别为A、B单用之效应，且E =E ，E 为A、B各取半量合用之效应，q>1为增强，q=1为A B A B （A/2+B/2）相加，q<1为拮抗；金氏公式为：q=E （实测合并效应）/E +E -E ·E （预测合并效应），q的意义： A+B A B A B0.85~1.15为单纯相加，>1.15~20为增强，>20为明显增强，<0.85~0.55为拮抗，<0.55为明显拮抗（参见证据9第479页“2.2节”、第480页“2.5节”）。根据反证9可知，两药相互作用指数CDI公式为：CDI=AB/ （A×B），CDI <1为协同，CDI<0.7为协同作用显著，其中A、B、AB体现为药物的无效率（参见反证9第732页“2.2节”）。 首先，对于神经缺陷评分和脑含水量。采用CDI公式计算上述2种指标的实验数据，根据CDI计算公式可知，其中药物联用组AB的剂量是A和B两药各自剂量的叠加，而本专利表1-2记载的联合给药组的剂量是依达拉奉和天然冰片单独给药组各自剂量减半后的叠加，即1/2AB，通常情况下，随着药物的剂量增加， 药物的效应提高，无效率降低，因此表1-2中1/2AB的药效应低于AB，无效率应高于AB，即对于神经缺陷评分而言：CDI=AB/（A×B）<1/2AB/（A×B）≈0.683<1，显示二者具有协同作用；对于脑含水量而言：CDI= AB/（A×B）<1/2AB/（A×B）≈0.702 <1，显示二者具有协同作用。上述计算结果与专利权人意见陈述以及当庭陈述的计算结果基本一致，请求人也未对专利权人的该计算结果发表任何异议。因此，即使考虑请求人引用证据8、9、13认为表1-2的实验数据不能采用Bürgi公式、金氏公式进行计算，根据CDI公式得到的上述计算结果也进一步佐证了依达拉奉和天然冰片2：1的组合在神经缺陷评分、脑含水量方面具有协同作用。 其次，对于脑梗塞体积，请求人主张采用Bürgi公式、金氏公式、CDI公式分别计算脑梗塞体积的数据， 结果为拮抗，均非协同。对此，合议组认为：首先，Bürgi公式的适用条件是E =E ，而表1中的依达拉奉A B组和天然冰片组的效应并不相同，请求人在计算过程中将依达拉奉组的效应作为分母时，得到q值约为0.99<1， 而若以天然冰片组的效应为分母，则q值约为1.11>1，可见请求人主张的0.99<1的结果无法说明依达拉奉和冰片的组合必然为拮抗作用。其次，采用金氏公式和CDI公式，其分子均是E 的效应，而表1-2记载的A+B是E 的效应，通常E 的效应优于E ，因此请求人将本专利的E 效应代入上述公式得到的A/2+B/2 A+B A/2+B/2 A/2+B/2数值并非基于所述公式应得出的客观结果，该结果无法说明依达拉奉和冰片的组合必然属于拮抗作用。而根据表1的数据可知，联合给药组脑梗塞体积的数据明显优于模型组，且优于单独天然冰片组，联合给药组整体上具有明显改善脑梗塞体积的效果，并且结合前述神经缺陷评分、脑含水量根据CDI公式计算得到协同作用的结果以及本专利说明书实施例16明确记载的协同增效作用的实验结论，整体上能够确认依达拉奉和天然冰片2：1组合的协同作用。 综上所述，根据本专利表1-2的实验数据、实验结论以及基于本领域公知的各类公式的计算，可以确认请求人的相关主张不能成立。 （2）关于表3-5是否能够证明2：1、1：1组合具有协同作用。 如前所述，在本领域技术人员基于本专利说明书整体记载以及实施例16的具体实验数据和实验结论可以合理预期请求保护的依达拉奉和天然冰片4：1~1：1范围内的组合均具有类似协同效果的基础上，说明书表3-5的实验数据进一步对依达拉奉和天然冰片不同比例组合的效果进行验证，其中1：1组的改善脑损伤的效果优于2：1组，两组在脑梗死面积评分改善方面的效果近似等实验结果，进一步佐证了依达拉奉和天然冰片1：1组合与2：1组合具有类似作用。 （3）关于表6-8是否能够证明2：1、4：1组合具有协同作用。 如前所述，在本领域技术人员基于说明书整体记载以及实施例16的具体实验数据和实验结论可以合理预期请求保护的依达拉奉和天然冰片4：1~1：1范围内的组合均具有类似协同效果的基础上，说明书表6-8的实验数据进一步佐证了4：1组合与2：1组合具有类似作用。 针对请求人关于表6-8中联合用药（2：1、4：1）的效果劣于单独依达拉奉组，证明联合用药导致了更差效果的主张，合议组认为，表6-8中联合用药组和单独依达拉奉组的效果比对是否表明联合用药导致了更差的效果，需要判断联合用药组、单独依达拉奉组的给药剂量是否平行，是否具有可比性。 对于实施例18表6-8中各组的给药剂量，专利权人陈述实施例18的给药方法同实施例17，联合用药组的单次给药剂量为0.75mg/kg，共给药4次，总给药剂量为3mg/kg，单独依达拉奉组表格里记载的3mg/kg是单次给药剂量，共给药4次，总给药剂量为12mg/kg。请求人认可实施例18的给药方法同实施例17，但是认为表格里记载的单独依达拉奉组3mg/kg应为总给药剂量，而非单次给药剂量。 对此，合议组认为：本专利说明书实施例17第78段记载了：“动物分组与给药实验动物随机分为6组， 即假手术组、模型组、阳性对照组和药物组(依达拉奉+天然冰片给药总剂量为0.75mg/kg)。实验动物制备脑缺血模型后，将动物按机率均等单盲分配至各组。于脑缺血后立即给药1次，以后每分别于2、4、24小时给药一次，共给药4次。模型组：给大鼠尾静脉注射等体积的生理盐水。假手术组给大鼠尾静脉注射等体积的生理盐水。阳性对照组尼莫地平注射液作为阳性对照，1.2mg/kg，共给药三次，单次给药剂量为0.4mg/kg”， 实施例18记载的方法为“实验方法及分析方法同实施例13”（参见说明书第116段），实施例17和18的测定指标完全相同，且实施例13为制备例，并不涉及实验方法，因此专利权人主张的实施例18给药方法同实施例17并无矛盾。根据说明书第78段的记载可知，联合用药组共给药4次，记载了依达拉奉+天然冰片给药总剂量为0.75mg/kg（即联合用药组的单次给药剂量），阳性对照组共给药3次，并记载了其单次给药剂量和总给药剂量。由实施例18中的药物组依达拉奉组和联合用药组采用实施例17的给药方法可推知，实施例18中的联合用药组的单次给药剂量为0.75mg/kg，共给药4次，总给药剂量为3mg/kg。由于实施例17中不存在依达拉奉单独药物组，参照实施例17中关于“药物组”的给药方案描述方式，可以合理推知实施例18中的依达拉奉药物组应同样是4次给药，并指明单次给药剂量，基于此，专利权人关于表6-8表格中记载的依达拉奉给药剂量3mg/kg是单次给药剂量、共给药4次的主张与实施例17的记载并无明显矛盾。此外，在案证据也无法证明表6-8表格中依达拉奉的给药剂量3mg/kg应为请求人主张的总给药剂量，例如证据4表1、反证9表2中记载的剂量均为单次给药剂量，也说明本领域对相关实验给药方案的通常记载方式符合专利权人的上述主张。而在单独依达拉奉组的给药剂量明显增大的情况下，联合用药组的效果差于单独依达拉奉组不能说明联用后的效果更差，其与实施例16的实验结果之间并无矛盾。 （4）关于是否能用实施例16中2：1组合的效果推知其他比例具有协同作用。 如前所述，在本领域技术人员基于本专利说明书整体记载可知本专利已经关注到依达拉奉和冰片的组合具有协同作用、且给出较小的优选比例范围，并通过具体实验加以验证以及实验结论的明确记载的基础上， 可以合理预期请求保护的范围内的组合均具有类似治疗脑缺血进而治疗脑血管病的协同效果，实施例17和18的实验数据进一步佐证了依达拉奉和天然冰片1：1、4：1组合与2：1组合具有类似作用，权利要求限定的依达拉奉和天然冰片的比例为4：1~1：1属于合理概括。请求人提供的证据不足以表明4：1~1：1范围内的其他比例组合不具有与2：1组合相似的协同作用。 （5）关于证据18的记载。并无证据表明药品监管部门对于药品说明书存在必须记载组合物活性成分之间协同作用相关数据或结论的要求，证据18的药品说明书没有协同效果的相关记载不能证明所述药品组分间必然不具有协同作用。 综上所述，请求人关于本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-11不符合专利法第26条第4款的规定的无效理由均不成立。 4. 关于优先权专利法第29条第2款规定：申请人自发明或者实用新型在中国第一次提出专利申请之日起十二个月内， 又向国务院专利行政部门就相同主题提出专利申请的，可以享有优先权。 优先权能否成立的判断中，对于在后申请记载了与在先申请相同的技术方案但增加了效果实施例的情形， 如果本领域技术人员根据在先申请和在后申请所记载的信息，能够判断二者技术方案的技术领域、所解决的技术问题、预期的技术效果均相同，在后申请增加的效果数据仅是对在先申请技术效果的进一步确认和完善， 则二者属于相同主题的发明创造，在后申请应当享有在先申请的优先权。对于在后申请权利要求涉及数值范围特征的情形，如果该数值范围特征与在先申请记载的数值范围不相同，且根据在先申请的记载不能直接、 毫无疑义地确定，则二者不属于相同主题的发明创造，在后申请不能享有优先权。 请求人主张：（1）本专利的优先权文件（即证据6）缺少本专利的实施例8-15，导致依达拉奉和天然冰片1：1的组合在优先权文件中从未记载，无法直接、毫无疑义地确定权利要求1-2、5-11的技术方案，上述权利要求不能享有优先权。（2）优先权文件表1-2对依达拉奉和天然冰片2：1组合的协同作用公开不充分，即对权利要求1-2、4、6-11的技术方案公开不充分，上述权利要求不能享有优先权。（3）优先权文件缺少本专利的实施例17-19，导致除依达拉奉和天然冰片2：1以外的组合的效果在优先权文件中从未记载， 优先权文件对权利要求1-3、5-11的技术方案公开不充分，上述权利要求不能享有优先权。 专利权人认为：本专利与优先权文件均记载了可用于治疗脑缺血再灌注，包含依达拉奉和冰片的药物组合物，属于相同主题的技术方案，1：1的比例也在优先权文件记载的比例4：1~1：4或2：1~1：2的范围之内，1：1、4：1、2：1的特定比例以及由此界定出的权利要求的比例范围均属于能够从优先权文件中得到的技术方案，可以享有优先权。 对此，合议组认为：在判断作为优先权基础的在先申请是否已经记载了要求优先权的本专利的权利要求的相同主题的发明时，需要整体考察二者所属技术领域、所解决的技术问题、所采用的技术方案和预期能够达到的技术效果是否均相同。在判断二者技术方案是否相同时，如果涉及的数值范围特征与在先申请记载的数值范围不相同，且根据在先申请的记载不能直接、毫无疑义地确定，则认为二者技术方案具备差异，不属于相同主题的发明。在判断二者所到达的技术效果是否相同时，应基于先申请制原则，考察在先申请是否已经完成并记载足以确认其效果的相关内容，如果所属领域技术人员根据在先申请的记载以及提供的实验已经足以确信发明能够解决相应的技术问题，达到预期的技术效果，在后新增的效果实施例仅是在此基础上的进一步确认和完善，则认为二者能够实现相同的技术效果，不会因新增的效果数据而导致优先权不成立。 （1）关于依达拉奉和天然冰片1：1的技术方案能否享有优先权。 经查，本专利的在先申请文件中记载了“3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（即依达拉奉）和冰片的重量比为4：1~1：4，优选重量比为2：1~1：2”（参见证据6说明书第2页第3段），并记载了实施例1-8，其中实施例4-7为依达拉奉和冰片的组合，涉及依达拉奉和冰片的重量比2：1、1：2、4：1，实施例8为药效实验，验证依达拉奉和天然冰片2：1组合治疗局灶性脑缺血再灌注的效果（参见证据6说明书第2页至第4页实施例1至8）。上述在先申请文件的实施例1-7与本专利的实施例1-7内容一致，实施例8与本专利的实施例16内容一致。由上可知，虽然依达拉奉和天然冰片1：1的比例在在先申请文件记载的重量比范围之内，但是在先申请文件没有记载1：1这一具体比值，实施例制备的药物组合中也未涉及该重量比值，本领域技术人员无法从在先申请文件中直接、毫无疑义地确定该技术方案，因此权利要求1-2、5以及权利要求6-11中涉及依达拉奉和天然冰片1：1的技术方案不能享有优先权。证据5、14可以作为权利要求1-2、5以及权利要求6-11中涉及1：1的技术方案的现有技术评价其创造性。 （2）关于依达拉奉和天然冰片2：1的技术方案能否享有优先权。 如前所述，依达拉奉和天然冰片2：1的技术方案在在先申请文件中已有记载，并且记载了相关药效实验实施例8，其与本专利的实施例16内容相同，即2：1的技术方案明确记载于在先申请文件中，并且验证了该技术方案的效果，该技术方案在本专利与在先申请文件的技术领域、所解决的技术问题、达到的技术效果均相同，能够享有优先权。此外，基于前述相同理由，在先申请实施例8已完成对依达拉奉和天然冰片2：1组合的协同增效作用的确认，该技术效果在说明书中是充分公开的。因此，权利要求4以及权利要求6-11引用权利要求4的技术方案能够享有优先权。证据5、14不能作为权利要求4以及权利要求6-11引用权利要求4的技术方案的现有技术评价其创造性。 （3）关于依达拉奉和天然冰片4:1的技术方案能否享有优先权。 如前所述，在先申请文件中记载了“3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（即依达拉奉）和冰片的重量比为4：1~1：4，优选重量比为2：1~1：2”（参见证据6说明书第2页第3段），并且记载了“本发明的有益效果：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（即依达拉奉）和冰片两者配伍，根据药效试验结果，针对脑血管病， 两者具有减少毒性、增加药效的协同作用”（参见证据6说明书第2页），具体记载了依达拉奉和冰片的重量比2：1、1：2、4：1的实施例，并通过实验验证了依达拉奉和天然冰片2：1组合改善局灶性脑缺血再灌注大鼠模型的效果，明确给出了两药具有协同作用的实验结论（参见证据6说明书实施例8）。从在先申请文件的整体记载可知，依达拉奉和冰片的组合具有协同治疗脑血管病的效果已被公开，且已经关注到在4：1~1： 4较小范围内的依达拉奉和冰片的组合具有协同作用，并验证了中间数值2：1的效果，且明确记载了2：1组具有协同增效作用的实验结论，没有证据表明依达拉奉和天然冰片4：1的组合与2：1的组合不具有类似的效果。因而本专利权利要求中4:1组合的效果在在先申请文件中已公开充分，本专利说明书记载的除2：1以外的组合的药效实验是对在先申请文件已验证的效果的进一步丰富和完善，并未产生新的技术效果。因此， 本专利权利要求3以及权利要求6-11引用权利要求3的技术方案能够享有优先权。证据5、14不能作为权利要求3以及权利要求6-11引用权利要求3的技术方案的现有技术评价其创造性。 5. 关于专利法第22条第3款专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。 创造性评价中对于有无技术启示的认定，应当以发明实际解决的技术问题为导向。对于药物组合物发明而言，如果相对于最接近的现有技术，其通过不同成分的特定组合解决了协同增效治疗特定疾病的技术问题， 而现有技术整体上均未给出将所述药物成分组合后能够达到协同效果从而解决发明技术问题的技术教导，则该发明是非显而易见的。 5.1 关于部分证据是否应予审查专利权人认为：对于证据3、4、5、12、14、15、16、17，请求人未指出具体使用哪些内容，未给出引用内容所在位置，涉及上述证据的理由不应予以考虑。请求人认为：上述证据使用的内容均为书面意见中所引内容，具体内容所在位置例如证据3引用第2节的标题以及第2.1节、2.2节的小标题，证据4引用题目、摘要、讨论部分，证据5引用权利要求1。 对此，合议组认为：请求书中已经明确记载了上述证据公开的具体内容，并且所述内容均在相应证据比较醒目的位置，例如标题、摘要、开头、结论、权利要求等部分，请求人在提交的证据中也进行了相应标记， 因此不属于没有进行具体说明无效理由和证据的情形，应予以审查。 5.2 关于权利要求15.2.1 以证据1为最接近现有技术5.2.1.1 证据1和证据2的结合或进一步结合公知常识证据15和16请求人主张：证据1公开了3-甲基-1苯基-2-吡唑啉-5-酮（即依达拉奉，Edaravone）有效用于各种脑血管疾病的动物模型实验，并且用于治疗脑血管疾病，如脑中风、脑瘤、头部外伤急性期常见的脑缺血、脑水肿等（参见说明书第1-2页）。权利要求1与证据1相比的区别特征在于：依达拉奉与冰片的联用以及二者的比例，其实际解决的技术问题是提供一种替代方案。对于上述区别特征，证据2公开了冰片对药物通过血脑屏障作用的研究，将冰片与尼莫地平、克林霉素、盐酸金刚烷胺、枸橼酸芬太尼等不同类型药物联用。 特别是，尼莫地平是与依达拉奉作用相同的自由基消除剂，本专利表3-5甚至将尼莫地平作为对照，证据2明确记载“冰片加快了尼莫地平在小鼠体内的分布速度”、“二者合用对脑缺血保护损伤有一定的协同作用”（参见第19-20页）。在证据1的基础上，根据证据2给出的冰片作用、冰片与各种药物联用、特别是冰片与尼莫地平联用产生协同作用的启示下，容易想到将依达拉奉与冰片联用；两药的比例也是常规选择。因此， 权利要求1相对于证据1和2的结合不具备创造性。此外，证据15公开了保护脑细胞的药物，“常联合应用吡拉西坦、依达拉奉（必存）、单唾液酸四巳糖神经节苷脂、醒脑静等药物综合治疗”（参见第203页）； 证据16公开了用于脑血管疾病的常见药物醒脑静注射液的组成和功效，以及冰片是其主要成分（参见第761页），上述公知常识证据已经给出了依达拉奉和冰片联用的启示，在证据1和2的结合的基础上，本领域技术人员根据上述公知常识给出的启示，容易想到将依达拉奉与冰片联用，权利要求1相对于证据1和2以及证据15和16的结合不具备创造性。 对此，合议组认为： 如前所述，根据本专利说明书的整体记载，本专利已完成对依达拉奉和天然冰片的组合协同治疗脑血管病的效果的确认，权利要求1相对于证据1实际解决的技术问题是提供了一种在治疗脑血管病方面具有协同作用的药物组合物。因此，需要考察证据2、证据15和证据16是否给出了采用所述区别特征来解决上述技术问题的技术启示。 首先，证据2没有给出冰片对尼莫地平通过血脑屏障作用有积极影响的教导。关于冰片对尼莫地平的作用，证据2公开了：体内药动学拟合数据显示，冰片加快了尼莫地平在小鼠体内的分布速度，消除速度也同时加快（参见第19页最后1段），即证据2公开的是冰片可以加快尼莫地平在体内的分布速度，而不是在脑内的分布速度，因此，证据2没有研究冰片对尼莫地平通过血脑屏障作用的影响。而对于冰片对克林霉素等药物促进跨血脑屏障的作用，根据反证13（与证据2为同一篇学位论文，公开了更多内容）公开的其他页内容可知，其研究结果表明冰片对克林霉素、盐酸金刚烷胺、枸橼酸芬太尼有一定促进跨血脑屏障的作用，但是作用不是很显著。关于冰片和尼莫地平合用对脑缺血保护损伤的协同作用，证据2公开了以下内容：实验过程中观察到一个有趣的现象，尼莫地平和冰片合用后，实验组小鼠摘眼球放血后，死亡的时间延长，血量也较多，说明二者合用对脑缺血保护损伤有一定的协同作用（参见第20页第1段），由上可知，证据2仅是通过“实验组小鼠摘眼球放血后，死亡的时间延长，血量也较多”的文字描述进而推测得到冰片和尼莫地平合用对脑缺血保护损伤具有一定协同作用的结论。 其次，证据2中公开的尼莫地平、克林霉素、盐酸金刚烷胺、枸橼酸芬太尼与本专利的依达拉奉并非作用机制相同的同类药物。其中尼莫地平为钙离子拮抗剂，克林霉素为氨基糖苷类抗生素，盐酸金刚烷胺为饱和癸胺类化合物，枸橼酸芬太尼为阿片受体激动剂（参见证据2第13页，反证13第20、25、40页），而依达拉奉属于自由基清除剂，且依达拉奉与证据2公开的上述几种化合物的结构差异很大。因此，在依达拉奉与证据2公开的几种化合物结构差异大、作用机制不同，且在证据2没有明确给出冰片可以促进治疗脑血管病药物的跨血脑屏障作用，仅给出冰片和尼莫地平合用对脑缺血保护损伤具有一定协同作用的推测性结论的情况下，本领域技术人员面对前述所要解决协同治疗脑血管病的技术问题时，无法显而易见地想到将依达拉奉与冰片进行组合。 再次，对于联合用药的比例，没有证据表明可以通过常规选择获得能够解决本发明技术问题的特定比例的组合物。即使考虑证据 2 全文公开的相关内容，其中尼莫地平与冰片的给药剂量分别为 100mg/kg 和300mg/kg（参见证据2第14页“2.4节”）；克林霉素给药剂量为40mg/kg，冰片的给药剂量分别为150、 300、600mg/kg；盐酸金刚烷胺与冰片的给药剂量分别为10mg/kg和300mg/kg；枸橼酸芬太尼与冰片的给药剂量分别为1mg/kg和300mg/kg（参见反证13第21页“2.4节”，第25页“四、冰片对促进盐酸金刚烷胺通过BBB的影响”部分，第40页“五、冰片促进枸橼酸芬太尼跨小鼠血脑屏障的研究”部分），上述联合用药物之间的剂量比与权利要求1的比例有较大差别，所述用药组合中的冰片占比明显较大，本领域技术人员也难以从中获得启示从而选择出权利要求1所述比例以获得能够解决本发明技术问题的组合物。因此，在证据1的基础上结合证据2获得权利要求1的技术方案是非显而易见的。 此外，证据15仅公开了可联合多种药物进行综合治疗，没有明确教导依达拉奉和醒脑静这两种药物的联用方案，证据16公开了醒脑静注射液的处方组成：麝香、郁金、栀子、冰片等，冰片是其中的一种组分，但是没有公开冰片是否为最主要的组分，且根据反证15，醒脑静注射液中麝香为君药，冰片的作用是加强麝香开窍醒神之效，其与郁金共为臣药（参见反证15第367页），本领域技术人员无法确定冰片与醒脑静注射液具有相同或相似的效果，因此证据15和16也没有给出依达拉奉和冰片组合以解决本发明所要解决的协同增效技术问题的技术启示。 综上所述，请求人关于权利要求1相对于证据1和2的结合或进一步结合公知常识证据15和16不具备创造性的理由不成立。 5.2.1.2 证据1和证据3或12的结合或进一步结合公知常识证据15和16请求人主张：证据1公开内容如前所述。证据3公开了冰片的促透作用，包括胃肠道促透作用、对血脑屏障的影响等（参见“2、2.1、2.2节”）。证据12公开了冰片为芳香开窍药，多用于治疗心脑血管疾病， 具有促进血脑屏障通透性增加和引药上行的作用（参见第287页左栏第1段）。本领域技术人员在证据1的基础上，根据证据3或证据12给出的冰片作用的启示下，容易想到将依达拉奉与冰片联用。进一步，公知常识证据15和16已经给出了依达拉奉和冰片联用的启示，在证据1和证据3或12的结合的基础上，本领域技术人员根据上述公知常识给出的启示，容易想到将依达拉奉与冰片联用。因此，权利要求1相对于证据1和证据3或12的结合或进一步结合公知常识证据15和16不具备创造性。 对此，合议组认为：经查，证据3公开的胃肠道促透作用具体涉及冰片对川芎嗪、尼群地平、尼莫地平的胃肠道促透作用的影响，对血脑屏障的影响具体涉及冰片对泛影葡胺、庆大霉素、伊文思兰、磺胺嘧啶、 卡马西平、10,11环氧化卡马西平、利福平、顺铂、川芎嗪透过血脑屏障作用的影响。而上述药物与依达拉奉结构不同、作用机制不同，本领域技术人员结合证据3无法显而易见想到将冰片与依达拉奉进行组合以解决本发明所要解决的技术问题。虽然证据12公开了冰片可以用于治疗心脑血管疾病，具有促进血脑屏障通透性增加的作用，但是没有给出冰片与其他治疗脑血管病的药物例如依达拉奉进行联用的启示，本领域技术人员结合证据12无法显而易见想到将冰片与依达拉奉进行组合以解决本发明所要解决的技术问题。证据3和12没有给出如何确定依达拉奉和天然冰片的比例以解决本发明所述技术问题的技术启示，也没有证据表明通过常规选择可以获得所述比例。因此，在证据1的基础上结合证据3或12获得权利要求1的技术方案是非显而易见的。此外，如前所述，证据15和16也没有给出依达拉奉和冰片联用的启示。 综上所述，请求人关于权利要求1相对于证据1和证据3或12的结合或进一步结合公知常识证据15和16不具备创造性的理由不成立。 5.2.1.3 证据1和证据4或5的组合或进一步结合公知常识证据15和16请求人主张：证据1公开内容如前所述。证据4公开了β-细辛醚和冰片对大鼠缺血再灌注脑损伤的保护作用（参见题目、摘要），给出了冰片与其他醒脑开窍药物联用的启示。证据5公开了将阿魏酸和冰片联合治疗缺血性脑血管疾病的药物复合物及其制备方法（参见权利要求1）。在证据1的基础上，根据证据4或5给出的联用启示，容易想到将依达拉奉与冰片联用。进一步，公知常识证据15和16已经给出了依达拉奉和冰片联用的启示，在证据1和4或5的结合的基础上，本领域技术人员根据上述公知常识给出的启示， 容易想到将依达拉奉与冰片联用。因此，权利要求1相对于证据1和4或5的结合或进一步结合公知常识证据15和16不具备创造性。 对此，合议组认为：经查，证据4公开的β-细辛醚、证据5公开的阿魏酸与依达拉奉的结构差异大， 且临床上治疗脑血管疾病的药物种类众多，本领域技术人员结合证据4或5不能显而易见想到将依达拉奉和冰片进行组合以解决本发明所要解决的技术问题。对于两药联用的比例，没有证据表明可以通过常规选择获得能够解决本发明技术问题的特定比例的组合物。即使考虑证据4和5公开的相关内容，证据4公开的冰片和β-细辛醚的含量分别是2%、0.34%（参见证据4“1.2.3节”），证据5公开的阿魏酸与冰片的重量比为100：0.5~10，上述用药组合的比例与权利要求1的比例差异大，本领域技术人员难以确定选择何种比例能够获得解决本发明所述技术问题的组合物。因此，在证据1的基础上结合证据4或5获得权利要求1的技术方案是非显而易见的。此外，如前所述，证据15和16也没有给出依达拉奉和冰片联用的启示。 综上所述，请求人关于权利要求1相对于证据1和证据4或5的结合或进一步结合公知常识证据15和16不具备创造性的理由不成立。 5.2.2 以证据14为最接近现有技术5.2.2.1 证据14或证据14与公知常识证据16的组合请求人主张：证据14公开了“2007年1月～2007年12月间住院的急性脑梗塞90例采用醒脑静注射液和依达拉奉治疗进行临床观察”，以醒脑静和依达拉奉联用作为治疗组，以单独依达拉奉作为对照组，结果显示“联用醒脑静和依达拉奉治疗急性脑梗塞，显示效果明显，治疗组疗效明显优于对照组”、“两组疗效比较有显著性差异p＜0.01”；并且分析了原理：“依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤......醒脑静和依达拉奉联合应用可达到加强神经保护，促进病变神经功能的恢复，提高急性脑梗塞患者的生活质量......醒脑静具有醒脑开窍，清热解毒，镇静止痉的作用”，提到醒脑静的成分“冰片性凉，长于泻火毒，散热结，辛香走窜......”（参见第1304页左栏第1段，“治疗方法”、“治疗结果”以及“讨论”部分）。权利要求1与证据14的区别特征在于：依达拉奉与冰片的联用以及二者的比例，其实际解决的技术问题是提供一种替代方案。对于上述区别特征，本领域技术人员在证据14联用醒脑静和依达拉奉的基础上，或进一步结合证据16，容易想到将依达拉奉与醒脑静中公知的冰片联用。 两种药物的比例也是常规选择。因此，权利要求1相对于证据14或相对于证据14和证据16的结合不具备创造性。 对此，合议组认为：如前所述，根据本专利说明书的整体记载，本专利已完成对依达拉奉和天然冰片的组合协同治疗脑血管病的效果的确认，权利要求1相对于证据14实际解决的技术问题是提供了一种在治疗脑血管病方面具有协同作用的药物组合物。根据证据14公开的内容可知，冰片是醒脑静的几种组分其中之一， 醒脑静中麝香是通窍醒脑的要药，冰片的作用是助麝香通诸窍，如前所述，证据16也没有公开冰片是醒脑静的主要组分，且根据反证15，冰片仅是醒脑静的臣药，辅助君药麝香发挥作用，本领域技术人员无法确定冰片与醒脑静具有相同或相似的效果，进而也无法显而易见想到仅将依达拉奉与冰片进行组合即可解决本发明所述的协同治疗脑血管病的技术问题。证据14没有给出如何确定依达拉奉和天然冰片的比例以解决本发明所述技术问题的技术启示，也没有证据表明通过常规选择可以获得所述比例。因此，在证据14的基础上或进一步结合证据16获得权利要求1的技术方案是非显而易见的。 综上所述，请求人关于权利要求1相对于证据14或进一步结合公知常识证据16不具备创造性的理由不成立。 5.2.2.2 证据14和证据2或3或12的组合，或者进一步结合公知常识证据16请求人主张：证据14、2、3、12、16的公开内容如前所述。在证据14联用醒脑静和依达拉奉的基础上， 根据证据2给出的冰片作用、冰片与各种药物联用、特别是冰片与尼莫地平联用产生协同作用的启示或者证据3或12给出的冰片作用的启示下，或进一步结合公知常识证据16，容易想到将依达拉奉与冰片联用。因此，权利要求1相对于证据14和证据2或3或12的结合，或进一步结合证据16不具备创造性。 对此，合议组认为：如前所述，证据14、2、3、12、16均没有给出依达拉奉和冰片联用以及确定二者比例的启示，也没有证据表明所述比例是通过常规选择可以获得的，请求人关于权利要求1相对于证据14和证据2或3或12的结合，或进一步结合公知常识证据16不具备创造性的理由不成立。 5.2.3 以证据17为最接近现有技术5.2.3.1 证据17或证据17与公知常识证据16的组合请求人主张：证据17公开了选取2005年1月～2005年12月住院治疗的急性重型颅脑损伤患者分为依达拉奉组和常规组，常规组根据病情予相应的脱水（甘露醇联合速尿）、护脑（醒脑静）等相应对症治疗，依达拉奉组在常规治疗基础上加用依达拉奉针剂（江苏先声药业集团生产），结果依达拉奉组的血清S-100蛋白浓度明显低于常规组；并且分析了原理：“依达拉奉是一种强效的羟自由基清除剂及抗氧化剂，对脑缺血损伤患者的脑组织有保护作用”（参见第360页“1.1节、1.2节”，第361页“讨论”部分最后一段）。权利要求1与证据17的区别特征在于：依达拉奉与冰片的联用以及二者的比例，其实际解决的技术问题是提供一种替代方案。对于上述区别特征，本领域技术人员在证据17联用醒脑静和依达拉奉的基础上，或进一步结合公知常识证据16，容易想到将依达拉奉与醒脑静中公知的冰片联用。两种药物的比例也是常规选择。因此， 权利要求1相对于证据17或相对于证据17和公知常识证据16的结合不具备创造性。 对此，合议组认为：如前所述，根据本专利说明书的整体记载，本专利已完成对依达拉奉和天然冰片的组合协同治疗脑血管病的效果的确认，权利要求1相对于证据17实际解决的技术问题是提供了一种在治疗脑血管病方面具有协同作用的药物组合物。根据证据17公开的内容可知，依达拉奉组的治疗方案是在常规治疗的基础上加用依达拉奉针剂，其中常规治疗为：根据病情予相应的脱水（甘露醇联合速尿）、护脑（醒脑静）、止血（氨甲环酸）、抗炎（青霉素或头孢菌素类）、促醒（纳络酮）、控制血压和血糖及相应对症支持治疗（参见第360页“1.2节”），可见，证据17给出了多种常规治疗方案，且没有公开醒脑静的组分， 在证据17的基础上，本领域技术人员没有动机将依达拉奉与冰片组合以解决本发明所要解决的技术问题。即使结合证据16，如前所述，证据16公开了冰片是醒脑静的几种组分其中之一，根据反证15，冰片仅是醒脑静的臣药，辅助君药麝香发挥作用，本领域技术人员无法确定冰片与醒脑静具有相同或相似的效果，进而也无法显而易见想到将仅将依达拉奉与冰片进行组合即可解决本发明所述的协同治疗脑血管病的技术问题。证据17没有给出如何确定依达拉奉和天然冰片的比例以解决本发明所述技术问题的技术启示，也没有证据表明通过常规选择可以获得所述比例。因此，在证据17的基础上或进一步结合证据16获得权利要求1的技术方案是非显而易见的。 综上所述，请求人关于权利要求1相对于证据17或证据17和公知常识证据16的结合不具备创造性的理由不成立。 5.2.3.2 证据17和证据2或3或12的组合，或者进一步结合公知常识证据16请求人主张：证据17、2、3、12、16的公开内容如前所述。本领域技术人员在证据17联用醒脑静和依达拉奉的基础上，根据证据2给出的冰片作用、冰片与各种药物联用、特别是冰片与尼莫地平联用产生协同作用的启示下，或者证据3或12给出的冰片作用的启示下，或进一步结合公知常识证据16，容易想到将依达拉奉与冰片联用。因此，权利要求1相对于证据17和证据2或3或12的结合，或进一步结合证据16不具备创造性。 对此，合议组认为：如前所述，证据17、2、3、12、16均没有给出依达拉奉和冰片联用以及确定二者比例的启示，也没有证据表明所述比例是通过常规选择可以获得的，请求人关于权利要求1相对于证据17和证据2或3或12的结合，或进一步结合公知常识证据16不具备创造性的理由不成立。 5.3 关于权利要求2-11对于权利要求3、4以及权利要求6-11引用权利要求3-4的技术方案而言，如前所述，所述权利要求或技术方案的优先权成立，证据5和证据14不能作为上述权利要求或技术方案的现有技术用于评价其创造性。 因此，请求人关于权利要求3、4以及权利要求6-11中引用权利要求3-4的技术方案相对于包含证据5的证据组合方式、以及以证据14为最接近现有技术的所有证据组合方式不具备创造性的相关理由均不能成立。 对于除此之外的其他权利要求或技术方案而言，基于与评述权利要求1的相似理由，请求人关于权利要求2-11相对于上述证据组合方式不具有创造性的主张也不成立。 综上所述，请求人关于本专利不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-11不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1-11不具备创造性的理由均不成立。 基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。

维持200980100527.9号发明专利权有效。 当事人对本决定不服的，根据专利法第46条第2款的规定，可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。 合议组组长：田甜主审员：刘阳 专利局复审和无效审理部参审员：张婷