对脂蛋白脂肪酶缺乏(LPLD)群体中的载脂蛋白C-III(APOCIII)表达的调节

本专利的专利号为201480007862.5，最早优先权日为2013年02月14日，申请日为2014年02月14日， 授权公告日为2018年07月17日。 请求人于2025年04月30日向国家知识产权局提出了无效宣告请求和证据1-10，于2025年05月30日提交了补充的意见陈述和证据11-17，其理由是权利要求1、3不符合专利法第33条的规定，权利要求1-26不符合专利法第26条第4款、第22条第2款和第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-26全部无效。其提交的证据如下： 证据1：WO2012149495A1，公开日为2012年11月01日； 证据 2：Adie Viljoen 等，“Diagnosis and treatment of severe hypertriglyceridemia”，Expert Rev. Cardiovasc. Ther.，第10卷第4期，第505-514页，公开日为2012年； 证据3：CN102834099A，公开日为2012年12月19日； 证据 4：Clarice Gareri 等，“Antisense Oligonucleotides and Small Interfering RNA for the Treatment ofDyslipidemias”，Journal of Clinical Medicine，2022，11，3884，公开日为2022年07月04日； 证据5：US7598227B2，公开日为2009年10月06日； 证据6：CN104994884A，公开日为2015年10月21日，本专利的公开文本，作为证据9的中文译文； 证据7：US20110060030A1，公开日为2011年03月10日； 证据8：WO2004093783A2，公开日为2004年11月04日； 证据9：WO2014127268A2，公开日为2014年08月21日，本专利对应的国际公布文本； 证据10：CN103547271A，作为证据1的中文译文； 证据11：证据2的中文译文； 证据12：证据4的中文译文； 证据13：证据5的部分中文译文； 证据14：证据7的部分中文译文； 证据15：证据8的部分中文译文； 证据16：叶任高、陆再英主编《内科学》第6版，人民卫生出版社，第821-823页，公开日：2004年02月； 证据17：由复旦大学附属华山医院的心内科主任医师李勇出具的说明。 请求人认为：1、关于修改超范围：权利要求1限定了“所述ApoCIII特异性抑制剂包含靶向ApoCIII的反义化合物，且其中反义化合物抑制ApoCIII的表达”，权利要求3限定了“所述反义化合物包含经修饰的寡核苷酸”，而本专利进入国家阶段的原始权利要求书及其译文（证据6）中对于“ApoCIII特异性抑制剂”“反义化合物”的限定均为封闭式限定方式，因此，将原始申请文件中的封闭式限定修改为开放式限定，不符合专利法第33条的规定。 2、关于不清楚：（1）权利要求1中“治疗”与“改善”、“预防”与“延迟”属于上下位概念，并且“FCS”的含义不清楚。相应的，权利要求17、18也不清楚。权利要求2-16、19-26引用上述权利要求，也存在不清楚的缺陷。（2）权利要求14引用权利要求13缺乏引用基础，保护范围不清楚。 3、关于以说明书为依据：权利要求1中“预防”FCS或在患有FCS的动物中“预防”胰腺炎或其症状的技术方案得不到说明书支持；“抑制ApoCIII表达的反义化合物”概括范围过大；FCS以数种形式存在， 说明书仅验证了ISIS304801能够改善Ia型的部分临床症状，因此，权利要求1得不到说明书的支持。从属权利要求2-16未完全克服权利要求1的缺陷。权利要求17、18中使用开放式对寡核苷酸序列进行限定，得不到说明书支持。从属权利要求19-26均未克服权利要求1、17、18得不到说明书支持的缺陷。 4、新颖性：相对于证据1，权利要求1-26不具有新颖性；相对于证据2，权利要求1、2不具有新颖性。 5、创造性：以证据1的权利要求17为最接近的现有技术，独立权利要求1、17、18相对于证据1结合公知常识、证据1结合证据2、证据1、2结合公知常识、证据1结合证据3、证据1、3结合公知常识不具有创造性。从属权利要求2-16、19-26的附加技术特征或被证据1公开，或不起限定作用，或属于本领域常规技术手段。 经形式审查合格，国家知识产权局于2025年05月16日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据1-10转给专利权人，同时成立合议组对本案进行审查；于2025年06月05日将补充意见陈述和证据11-17转给专利权人。 专利权人针对上述无效宣告请求于2025年07月07日提交了意见陈述书和反证1-17，并认为无效理由不成立。同时，专利权人修改了权利要求书，修改后的权利要求书为： “1.ApoCIII特异性抑制剂在制备用于i)在动物中治疗FCS；或ii)在患有FCS的动物中预防或改善胰腺炎或其症状的药物中的用途，其中所述FCS是通过遗传筛查来鉴定的，其中所述ApoCIII特异性抑制剂包含靶向ApoCIII的反义化合物，且其中所述反义化合物抑制ApoCIII的表达。 2.如权利要求1所述的用途，其中降低了所述动物的甘油三酯水平。 3.如权利要求1所述的用途，其中所述反义化合物包含经修饰的寡核苷酸。 4.如权利要求3所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:3的核碱基序列的至少8个连续核碱基的核碱基序列。 5.如权利要求4所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸包含核碱基序列SEQ ID NO:3。 6.如权利要求4所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸由核碱基序列SEQ ID NO:3组成。 7.如权利要求 3 所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸的核碱基序列与 SEQ ID NO:1、 SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4的核碱基序列至少80％互补。 8.如权利要求 3 所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸的核碱基序列与 SEQ ID NO:1、 SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4的核碱基序列至少90％互补。 9.如权利要求 3 所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸的核碱基序列与 SEQ ID NO:1、 SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4的核碱基序列100％互补。 10.如权利要求3所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸由经修饰的单链或双链寡核苷酸组成。 11.如权利要求3所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸由12至30个连接的核苷组成。 12.如权利要求11所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成。 13.如权利要求3所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸具有至少一个经修饰的核苷间键联、糖部分或核碱基。 14.如权利要求13所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸的所述经修饰的核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联，所述经修饰的糖部分是双环糖部分或2'-O-甲氧基乙基糖部分，且所述经修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。 15.如权利要求3所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸包含： (a)由连接的脱氧核苷组成的间隙区段； (b)由连接的核苷组成的5'翼状区段； (c)由连接的核苷组成的3'翼状区段； 其中所述间隙区段位于紧邻所述5'翼状区段和所述3'翼状区段处且在所述5'翼状区段与所述3'翼状区段之间，且其中各翼状区段的各核苷包含经修饰的糖。 16.如权利要求3所述的用途，其中所述经修饰的寡核苷酸包含： (a)由10个连接的脱氧核苷组成的间隙区段； (b)由5个连接的核苷组成的5'翼状区段； (c)由5个连接的核苷组成的3'翼状区段； 其中所述间隙区段位于紧邻所述5'翼状区段和所述3'翼状区段处且在所述5'翼状区段与所述3'翼状区段之间，且其中各翼状区段的各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，其中各胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶，且其中各核苷间键联是硫代磷酸酯键联。 17.包含具有序列SEQ ID NO:3的经修饰的寡核苷酸的化合物在制备用于在动物中治疗FCS的药物中的用途，其中所述FCS是通过遗传筛查来鉴定的，并且其中所述经修饰的寡核苷酸包含： (a)由10个连接的脱氧核苷组成的间隙区段； (b)由5个连接的核苷组成的5'翼状区段； (c)由5个连接的核苷组成的3'翼状区段； 其中所述间隙区段位于紧邻所述5'翼状区段和所述3'翼状区段处且在所述5'翼状区段与所述3'翼状区段之间，其中各翼状区段的各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，其中各胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶，其中各核苷间键联是硫代磷酸酯键联，其中所述化合物是靶向ApoCIII的反义化合物，且其中所述反义化合物抑制ApoCIII的表达。 18.包含具有序列SEQ ID NO:3的经修饰的寡核苷酸的化合物在制备用于在患有FCS的动物中预防或改善胰腺炎或其症状的药物中的用途，其中所述FCS是通过遗传筛查来鉴定的，并且其中所述经修饰的寡核苷酸包含： (a)由10个连接的脱氧核苷组成的间隙区段； (b)由5个连接的核苷组成的5'翼状区段； (c)由5个连接的核苷组成的3'翼状区段； 其中所述间隙区段位于紧邻所述5'翼状区段和所述3'翼状区段处且在所述5'翼状区段与所述3'翼状区段之间，其中各翼状区段的各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，其中各胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶，其中各核苷间键联是硫代磷酸酯键联，其中所述化合物是靶向ApoCIII的反义化合物，且其中所述反义化合物抑制ApoCIII的表达。 19.如权利要求1、17或18所述的用途，其中所述药物是经肠胃外施用。 20.如权利要求19所述的用途，其中所述肠胃外施用是皮下施用。 21.如权利要求1、17或18所述的用途，其中所述药物与第二药剂组合施用。 22.如权利要求21所述的用途，其中所述第二药剂是选自ApoCIII降低剂、胆固醇降低剂、非HDL脂质降低剂、LDL降低剂、TG降低剂、HDL升高剂、鱼油、烟酸、贝特类、他汀类、DCCR(二氮嗪胆碱控释片)、葡萄糖降低剂或抗糖尿病剂。 23.如权利要求21所述的用途，其中所述第二药剂与所述药物同时或依序施用。 24.如权利要求1、17或18所述的用途，其中所述ApoCIII特异性抑制剂或化合物是呈盐形式。 25.如权利要求1、17或18所述的用途，其中所述药物还包括药学上可接受的载剂或稀释剂。”专利权人提交的反证如下： 反证1：请求人提交的证据2的中文译文； 反证2：Gaudet等人，“Targeting APOC3 in the Familial Chylomicronemia Syndrome”，N Engl J Med， 第371卷，第2200-2206页，公开日：2014年12月04日； 反证3：反证2的部分中文译文； 反证 4：Huynh 等人，“TARGETING apoC-III TO LOWER TRIGLYCERIDES”，Nature ReviewsCardiology，第12卷第64期，公开日：2014年12月23日； 反证5：反证4的部分中文译文； 反证6：“Arrowhead Pharmaceuticals Presents New Pivotal Phase 3 Data at ESC 2024 from PALISADE Studyof Plozasiran in Patients with Familial Chylomicronemia Syndrome ” ， 获 自 网 址 ： https://arrowheadpharma.com/news-press/arrowhead-pharmaceuticals-presents-new-pivotal-phase-3-data-at-esc-2024-from-palisade-study-of-plozasiran-in-patients-with-familial-chylomicronemia-syndrome/，公开日： 2024年09月02日； 反证7：反证6的部分中文译文； 反证 8：“Study of ARO-APOC3 (Plozasiran) in Adults With Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS) (PALISADE)”，获自网址：https://clinicaltrials.gov/study/NCT05089084，最后更新日：2025年04月30日； 反证9：反证8的部分中文译文； 反证10：US7598227B2，公开日：2009年10月06日； 反证11：反证10的部分中文译文； 反 证 12 ： Waylivra ： EPAR- 产 品 信 息 ， 获 自 网 址 ： https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/waylivra，公开日：2019年05月20日； 反证13：反证12的部分中文译文； 反证14：WO2010/083615A1，公开日2010年07月29日； 反证15：反证14的部分中文译文； 反证16：WO2012/177947A2，公开日2012年12月27日； 反证17：反证16的部分中文译文。 专利权人认为无效请求理由均不成立，请求维持本专利权有效。 国家知识产权局本案合议组于2025年07月09日将专利权人的上述意见陈述书、权利要求书全文替换页、 反证1-17转送给请求人。 国家知识产权局本案合议组于2025年07月15日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2025年08月28日举行口头审理。 口头审理如期举行，双方当事人均委托代理师出席了本次口头审理。 请求人当庭提交证据18：《Antisense Drug Technology: principles, strategies, and applications》，Stanley T. Crooke，2006年，及部分中文译文。 合议组当庭将上述文件转交给专利权人。在口头审理过程中，确认的事实如下： 1、关于审理基础：请求人认为专利权人2025年07月07日提交的权利要求书中，由于将权利要求26的内容添加到独立权利要求1、17、18中，使得权利要求2-16、19-25修改超范围，不符合《专利审查指南》 中规定的无效宣告程序中专利文件的修改方式的规定。专利权人认为该修改基于原始公开文本（证据6）， 修改符合规定。合议组当庭告知双方上述修改符合无效阶段修改要求，以专利权人2025年07月07日提交的权利要求1-25以及专利授权文本中的其他部分作为审理基础，具体理由将在本无效决定的理由部分予以评述。 2、关于证据1-18：专利权人认可证据1-16、18的真实性、合法性；不认可证据17的真实性；不认可证据2的中文译文（即证据11），要求以反证1作为证据2的译文，认可其他证据的中文译文；认为证据1-18不能证明请求人的主张，不认可关联性。请求人同意以反证1作为证据2的中文译文，并放弃使用证据17。 关于反证1-17：请求人认可反证1-11、14-17的真实性；认可反证12、13的形式真实性以及其提供网站为欧洲药物管理局的官方网站，但不确定网站记载的内容是否真实；认为反证2-9、12、13是申请日后公开，并非现有技术。专利权人认可反证2-9、12、13是申请日后公开，作为佐证而非现有技术使用。 3、针对修改后的权利要求1-25，请求人明确无效理由为：（1）对于修改超范围的理由，坚持书面意见中权利要求1、3中“包含”导致的超范围，并且由于权利要求1、17、18中增加了“其中所述FCS是通过遗传筛查来鉴定的”的限定，导致权利要求2-16、19-24修改超范围。请求人和专利权人均同意以本专利的公开文本（证据6）作为确认权利要求修改是否符合专利法第33条的基础。（2）对于不清楚的无效理由：仅坚持由于“FCS”定义不清楚导致的权利要求不清楚的理由，放弃其他不清楚的理由。（3）对于权利要求是否得到说明书支持的无效理由：针对权利要求1-25，其中对于权利要求1，仅坚持未证实在患有FCS的动物中预防胰腺炎或其症状、反义化合物范围过大、FCS的范围过大的理由，对其他权利要求的理由同书面意见。 （4）对于不具有新颖性的无效理由：明确证据1中使用实施例9，针对权利要求1-25；证据2针对权利要求1、2。（5）有关创造性的理由和证据组合方式同书面意见，最主要的证据组合方式是证据1结合证据2和公知常识。 专利权人认为上述无效理由均不成立。 请求人于2025年09月04日提交了庭后代理词。 专利权人于2025年09月09日提交了庭后代理词。 至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。

1、审查基础专利权人于2025年07月07日提交了权利要求书全文替换页（共4页25项），相对于授权文本，修改在于：删除权利要求1中涉及“在动物中预防、延迟或改善FCS”以及“在患有FCS的动物中延迟胰腺炎或其症状”的技术方案，删除权利要求17中涉及“在动物中预防、延迟或改善FCS”的技术方案，删除权利要求18中涉及“在患有FCS的动物中延迟胰腺炎或其症状”的技术方案；将原权利要求26的技术特征补入权利要求1、17、18中；对权利要求14的文字进行适应性修改，在“所述经修饰的糖”之后补入“部分”，在“双环糖”之后补入“部分”，在“2'-O-甲氧基乙基”之后补入“糖部分”；删除原权利要求26。 请求人认为：原权利要求26仅引用权利要求1、17或18，将其技术特征补入权利要求1、17、18，使得权利要求1、17和18的从属权利要求2-16、19-25产生了新的保护范围，导致修改超范围。对权利要求14的修改无异议。专利权人认为：证据6和9表明修改依据为本专利原始权利要求34，其引用在前所有的权利要求。 合议组认为：首先，请求人所作修改属于在权利要求中补入其他权利要求中记载的一个或者多个技术特征，以缩小保护范围。其次，授权权利要求1-26由证据6和9的原始权利要求书中的权利要求1-34修改而来，原始的权利要求34引用了“任一项前述权利要求”，并限定了“所述弗雷德里克森I型、FCS、LPLD患者是通过遗传筛查来鉴定”。因此，专利权人在修改时进一步将授权权利要求26中“所述FCS是通过遗传筛查来鉴定”的特征补入独立权利要求1、17、18中，并未导致从属权利要求2-16、19-25的保护范围未记载在原始申请文件中。因此，修改后的权利要求1、17、18没有超出原说明书和权利要求书记载的范围。 权利要求14的修改仅是将同一术语修改为一致性表述以避免因引用关系引发的歧义，属于少量文字的适应性修改，未导致保护范围发生变化，请求人也未提出异议，可以视为明显错误的修正。基于此，合议组确认专利权人2025年07月07日提交的权利要求书的修改符合专利法实施细则第69条的规定。 因此，本无效宣告请求审查决定以专利权人2025年07月07日提交的权利要求第1-25项和授权公告文本中的其他部分作为审查基础。 2、证据认定证据1-16、18为专利文献、期刊、书籍及其中文译文，专利权人对上述文献的真实性、公开性、除证据2的中文译文证据11外的译文准确性均无异议，对此，合议组予以确认。对于证据2的中文译文，专利权人认为以其提交的反证1为准，请求人也同意以反证1作为证据2的中文译文，因此，合议组确认证据2的中文译文以反证1的翻译为准。专利权人认为证据1-16、18不能证明请求人的主张，不认可关联性。对此， 合议组认为，证据1-16、18均是与本专利内容相关的文献，与本专利存在关联，证据的具体证明效力将在下文结合无效理由具体评述。其中，证据1-3、5、7-8、16、18的公开日在本专利的优先权日之前，属于本专利的现有技术。请求人放弃证据17，合议组不再对其进行论述。 反证2-11、14-17是专利文献、期刊、临床研究数据及其中文译文，请求人对于其真实性、公开性、译文准确性等均无异议，对此，合议组予以确认。反证12、13是源自欧洲药品管理局官方网站的药品说明书及其译文，专利权人认可证据12、13的形式真实性，但不确定网站记载的内容是否真实。对此，合议组认为， 经核实，反证12、13来源于欧洲药品管理局官方网站，欧洲药品管理局是欧盟的核心药品监管机构，其官方网站上记载的药品信息通常可靠性较高，因此，在无其他相反证据的前提下，可以认可该官方网站上记载的药品信息真实可靠，因此认可反证12、13的真实性。其中，反证2-9、12、13在本专利申请日后公开，不属于本专利现有技术。 3、关于修改是否超范围专利法第33条规定：申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。 申请人可以通过增加、改变和/或删除的方式对申请内容进行修改，如果修改后的内容能够从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，那么，这种修改没有超出原始申请文件的范围，符合专利法第33条的规定。 3.1对于权利要求1请求人认为：权利要求1中“所述ApoCIII特异性抑制剂包含靶向ApoCIII的反义化合物”的“包含”是开放式的限定。而本专利公开文本（证据6）中权利要求10的相应记载是“如任一项前述权利要求所述的方法，其中所述ApoCIII特异性抑制剂是能够抑制ApoCIII表达的核酸、肽、抗体、小分子或其它药剂”， 说明书中也是相应记载，即对于ApoCIII特异性抑制剂的成分均进行了封闭式限定。而权利要求1的修改将封闭式限定修改为开放式限定，超出了原权利要求书和说明书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。 对此，合议组认为：原始申请文件记载的内容并不仅限于权利要求书，而是包括权利要求书和说明书整体。证据6说明书第[0049]段的相应记载为：“ApoCIII特异性抑制剂”是指能够在分子层级上特异性地抑制ApoCIII mRNA的表达和/或ApoCIII蛋白的表达或活性的任何药剂。例如，ApoCIII特异性抑制剂包括能够抑制ApoCIII mRNA和/或ApoCIII蛋白的表达的核酸（包括反义化合物）、肽、抗体、小分子和其它药剂。 即本专利原始说明书中文字记载了使用开放式对ApoCIII特异性抑制剂进行限定的方式，ApoCIII特异性抑制剂是涵盖“核酸（包括反义化合物）、肽、抗体、小分子和其它药剂”等不同类型的“上位概念”，表明了ApoCIII特异性抑制剂的具体可选择种类。结合说明书的上述定义和权利要求1的字面含义来看，权利要求1中“所述ApoCIII特异性抑制剂包含靶向ApoCIII的反义化合物”也只是明确表明了ApoCIII特异性抑制剂是靶向ApoCIII的反义化合物这一具体特定类别，在原始申请文件已经罗列了具体可选类别的情况下选择其中一种具体类别并未超出原始文件记载的范围。综上所述，本专利权利要求1的修改并未超出原始权利要求和说明书记载的范围，请求人主张权利要求1修改超范围的无效理由不能成立。 3.2对于权利要求3请求人认为：权利要求3中限定“所述反义化合物包含经修饰的寡核苷酸”，“包含”是开放式限定， 而原始权利要求书和说明书中对于反义化合物的成分均是进行了封闭式的限定，因此，权利要求3的修改超范围。 专利权人主张：权利要求3中的“包含”是指反义化合物中含有一个修饰的核苷酸即可，不需要所有的核苷酸均为修饰的核苷酸，修改为“包含”是为了避免使用“是”造成歧义。 对此，合议组认为：本专利说明书第[0124]段对于“经修饰的寡核苷酸”的定义为“包含至少一个经修饰的核苷酸的寡核苷酸”，本身是一种开放式的解释，其与专利权人在口头审理过程中进一步明确的权利要求3中所述“包含”的含义相同。根据该解释，“所述反义化合物包含经修饰的寡核苷酸”与“所述反义化合物是经修饰的寡核苷酸”限定出的权利要求的实际保护范围并无区别，请求人也未指出将“是”修改为“包含”后对于权利要求的实际保护范围产生了何种影响。因此，请求人指出的权利要求3的修改不符合专利法第33条的理由不成立。 3.3对于权利要求2-16、19-25针对请求人指出了由于权利要求1、17、18 中增加“其中所述FCS 是通过遗传筛查来鉴定的”的限定， 导致权利要求2-16、19-25修改超范围的无效理由，参见前述第1部分的评述，权利要求2-16、19-25的修改符合专利法第33条的规定。 4、关于权利要求是否清楚权利要求第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。 如果本领域技术人员根据说明书的记载和教导或根据本领域的常规知识，能够理解权利要求相关表述的含义，则相关表述不会导致权利要求的保护范围不清楚。 请求人主张：权利要求1中“FCS”不清楚，并且限定了“所述FCS是通过遗传筛查来鉴定的”。说明书中对“FCS”存在多处定义，其中第[0591]-[0594]段在筛选给药对象时对FCS的标准与弗雷德里克森V型的标准存在交叉。并且根据公知常识（参见证据16），家族性高乳糜微粒血症主要根据临床表现和实验室检查来分型，属于表型分型，而非基因分型。而通过遗传筛查无法准确区分FCS。“所述FCS是通过遗传筛查来鉴定的”对权利要求没有限定作用；证据2（参见其译文反证1）表明由于特定基因对应的疾病是不确定的， 通过遗传筛查出特定基因突变是否可以鉴定FCS是无法确定的，且遗传筛查也不是临床诊断FCS所必需的； 反证12-13不是本专利现有技术。基于相同的理由，权利要求17、18也不清楚。 专利权人主张：“FCS”本身含义清楚，权利要求1中FCS的含义采用本领域公知的定义；“所述FCS是通过遗传筛查来鉴定的”是在已经确认FCS后通过遗传筛查进一步确定患者的范围。反证12-13记载欧洲药品管理局(EMA)批准的Waylivra(即本专利记载的ISIS 304801)的治疗适应症为:“适于作为饮食控制的辅助治疗用于经遗传确认的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)成人患者”，可见“通过遗传筛查来鉴定的FCS”是清楚的。 对此，合议组认为：首先，本专利说明书第[0078]段记载：“弗雷德里克森I型”也称为“脂蛋白脂肪酶缺乏”、“LPLD”、“家族性乳糜微粒血症综合征”或“FCS”且以数种形式存在。根据上述记载可知，本专利中“FCS”与“弗雷德里克森I型”、“家族性乳糜微粒血症综合征”是同一疾病的不同表述方式。而“FCS”、“弗雷德里克森I型”在本领域具有公知的含义和诊断标准，如请求人提供的证据16第825-826页就清楚地记载了如何通过表型区分弗雷德里克森I型与其他类型例如弗雷德里克森V型。经比较，本专利说明书第[0008]、[0078]、[0113]段对于“FCS”的解释在上述各段之间及其与“FCS”在本领域的公知含义相比不存在矛盾或不一致之处。虽然本专利说明书第[0590]和[0591]段分别记载了“征募许多已经被诊断患有弗雷德里克森I型血脂异常、FCS、LPLD的患者以进行此项研究”以及“为了扩大研究群体，可以针对弗雷德里克森I型血脂异常、FCS、LPLD对一些受高TG困扰但未被诊断为弗雷德里克森I型血脂异常、FCS、LPLD的患者进行筛选”的内容，但结合说明书的整体记载来看，说明书第[0591]-[0594]段记载的是在临床实验中对入组患者进行初步筛选时的标准，并非使用该标准来确定“FCS”。且专利权人在口头审理过程中也进一步明确了权利要求1中FCS的含义采用本领域公知的定义。综上所述，权利要求1中的“FCS”在本领域具有公知的含义，本专利说明书中对于“FCS”的解释也未使得其含义与公知的含义产生区别，本领域技术人员可以清楚地确定权利要求1中“FCS”的含义，并将其与弗雷德里克森V型进行区分。 第二，对于“所述 FCS 是通过遗传筛查来鉴定的”这一特征的限定，根据本专利说明书第[0008]、 [0078]、[0113]段的记载以及证据2（参见其译文反证1）可知，FCS患者具有某些基因突变是本领域已知的。 专利权人在口头审理过程中进一步明确了权利要求1的保护范围是在已经符合本领域公知的FCS诊断标准的同时进一步进行遗传筛查以满足遗传筛查标准，并非是仅依据遗传筛查来鉴定或诊断FCS。因而，本领域技术人员可以理解上述特征是对“FCS”的进一步限定，其是指在FCS患者中根据本领域已知的FCS相关基因突变进行进一步的遗传筛查鉴定以确定其具有相应的遗传突变，在此基础上，证据2所记载的LPL存在多种基因突变以及部分突变存在于不同疾病类型患者的信息不会导致本领域技术人员无法清楚地知晓权利要求1限定的患者范围，反证12及其译文反证13虽然在本专利申请日后公开，但其记载内容也可以佐证这一点。 综上所述，请求人指出的权利要求1保护范围不清楚的无效理由不成立。 基于相同的理由，请求人基于上述理由进一步指出的权利要求17、18不清楚的无效理由也不成立。相应的，引用权利要求1、17或18的权利要求2-16、19-25不清楚的无效理由也不成立。 5、关于权利要求是否得到说明书的支持权利要求第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。 如果在说明书验证的医药用途的基础上，通过作用机理、药理作用能够合乎逻辑的分析和推理获得专利保护的医药用途，则相应的医药用途通常能够得到说明书的支持。 对于靶向药物而言，与其作用通路密切相关的生理生化指标通常是适应症治疗效果可预期性判断的重要考量因素，如果专利已经验证了具有该生理生化指标状态的患者的治疗效果，尽管不同疾病亚型该生理生化指标改变的机理不同，在无相反证据的前提下，本领域技术人员通常能够合理预期该生理生化指标状态相同或类似的其他患者的治疗效果。 以靶基因限定的反义寡核苷酸类药物权利要求中涵盖了大量可选的靶序列，如果说明书中仅记载了针对其中特定一两个靶序列的反义寡核苷酸药物的效果数据，且反义寡核苷酸药物分子的构效关系尚不明确，则所属技术领域的技术人员通常难以预期该范围内的所有反义寡核苷酸药物均具有类似的技术效果，并且能够解决相应的技术问题，这样的概括方式无法得到说明书的支持。相反，如果所属技术领域的技术人员根据说明书公开的信息，应用常规的实验手段足以将说明书记载的内容扩展到权利要求所述的保护范围，则权利要求能够得到说明书的支持。 5.1关于权利要求1是否得到说明书的支持权利要求1请求保护ApoCIII特异性抑制剂在制备用于i)在动物中治疗FCS；或ii)在患有FCS的动物中预防或改善胰腺炎或其症状的药物中的用途，其中所述FCS是通过遗传筛查来鉴定的，其中所述ApoCIII特异性抑制剂包含靶向ApoCIII的反义化合物，且其中所述反义化合物抑制ApoCIII的表达。 请求人主张：（1）本专利未证实能在患有FCS的动物中预防胰腺炎或其症状；（2）FCS以数种形式存在，病因及机理复杂，证据 2（参见其译文反证 1）表明调控蛋白和/或基因种类很多，本专利仅证实了ISIS304801能够改善Ia型的部分临床症状；（3）反义化合物涵盖了靶向ApoCIII全长靶核酸序列、并具有抑制ApoCIII表达功能的众多技术方案，证据5、7、8显示不同的反义化合物对靶点的抑制率不同，证据18显示小干扰RNA要在具体序列以及不错配的情况下才能实现效果，并且本专利也没有证明抑制ApoCIII与治疗FCS具有必然联系，本领域技术人员难以根据个例推及所有的靶向ApoCIII的反义化合物均对FCS具有治疗的作用。综上所述，权利要求1得不到说明书的支持。 专利权人主张：（1）说明书第[0621]段记载了患者的临床实验数据，3名FCS患者施用靶向反义化合物后TG水平均显著降低，高TG水平意味着胰腺炎风险显著，因而降低TG达到了降低胰腺炎风险、预防对胰腺炎的效果。（2）三种亚型都是由于LPL(脂蛋白脂肪酶)功能障碍所造成的。本专利已经验证了对于“不具有或具有极低水平(<5%)的LPL活性”的Ia亚型患者的治疗效果。请求人并未提供任何证据证明，为何当本领域技术人员会认为上述“不具有或具有极低水平的LPL活性”产生的原因与治疗效果相关。（3）根据反证10、11，本领域技术人员可以理解本专利所验证的ISIS304801的治疗效果来自于其对ApoCIII表达的抑制。 反证10、11提供了78个抑制ApoCIII mRNA表达水平的修饰的寡核苷酸。对于证据7、证据8中公开的反义化合物，本领域技术人员有能力从中常规选择具有抑制活性的反义化合物，并且证据7、8中也提供了大量具有高ApoCIII表达抑制水平的反义化合物。现有技术中也提供了通过常规筛选方法可以获得其它高活性的靶向ApoCIII的双链反义化合物，例如反证14-17。此外，对于ApoCIII靶点与FCS的关系，对于将ApoCIII抑制剂用于相关医药用途来说，不需要了解可产生FCS治疗效果的ApoCIII抑制的确切下游分子水平机理。 本领域技术人员能够理解ISIS304801的数据提供了其他能够有效抑制ApoCIII表达的靶向ApoCIII的反义化合物的原理验证数据。反证6-9证明已有第三方正在将其他ApoCIII特异性反义化合物用于治疗FCS，这与本专利的教导是一致的。综上，权利要求1得到说明书的支持。 对此，合议组认为：（1）FCS的特征在于血液中甘油三酯（TG）和乳糜微粒水平的极度升高。本领域公知高脂血症是胰腺炎的高危因素之一，本专利说明书第[0094]段公开了：“高甘油三酯血症是与心血管代谢疾病以及发生最严重形式的急性胰炎的风险增加相关的常见临床特质。……极高TG水平(≥500mg/dL)也最常与升高的CM水平相关，且伴随有急性胰炎风险增高。如果TG水平超过880mg/dL(>10mmol)，则临床上认为胰腺炎风险显著”。本专利实施例1记载了ISIS304801（属于靶向ApoCIII的反义化合物）的临床试验， 其试验对象为3名患有FCS的患者，结果显示，用ISIS304801治疗降低了患者的ApoCIII、甘油三酯、非HDL胆固醇和ApoB-48的空腹水平，改良了患者的总体脂质概况，其中3名FCS的患者在使用ISIS304801治疗前后，甘油三酯的基线分别由1406、2083、2043mg/dL降低至617、288、735mg/dL（参见表9）。即本专利已经证实了ISIS304801可以在患有FCS的患者中显著减低其甘油三酯（即TG）的水平。本领域技术人员可以合理预期减低血液中甘油三酯的水平能够降低胰腺炎的发生风险，起到预防胰腺炎的作用，因而可以合理推知ISIS304801能够在患有FCS的动物中预防胰腺炎或其症状。因此，请求人主张的权利要求1中在患有FCS的动物中预防胰腺炎或其症状的技术方案得不到说明书支持的无效理由不成立。 （2）本专利说明书第[0078]段记载FCS以数种形式存在：“Ia型(也称为Buerger-Gruestz综合征)是通常由于LPL缺乏或ApoC-II改变所致的脂蛋白脂肪酶缺陷；Ib型(也称为家族性载脂蛋白CII缺陷)是一种由缺乏脂蛋白脂肪酶活化子载脂蛋白C-II导致的病状；和Ic型是由于脂蛋白脂肪酶的循环抑制剂所致的乳糜微粒血症”。虽然各亚型的病因不同，但3种亚型均会导致脂类代谢中所需的脂蛋白脂肪酶（即LPL）的活性不足，进而表现为血液中的甘油三酯、乳糜微粒等成分的升高。本专利实施例1已经证实了ISIS304801能够在3名具有LPL基因突变的Ia型FCS患者中降低ApoCIII、甘油三酯、非HDL胆固醇和ApoB-48（乳糜微粒的量度）的空腹水平，改良了患者的总体脂质概况，即证实了ISIS304801可以用于治疗Ia型中由于LPL突变导致LPL活性不足从而引起的FCS，降低其血液中甘油三酯、乳糜微粒的含量。在没有其他相反证据的情况下，本领域技术人员可以合理推断ISIS304801同样可以在由于其他原因导致LPL活性不足的FCS患者中降低甘油三酯、乳糜微粒的含量，可以用于治疗其他种类的FCS，并通过常规实验进行确认。因此，请求人主张的权利要求1中FCS概括的疾病范围过大导致的权利要求得不到说明书支持的无效理由不能成立。 （3）本专利说明书记载发明所要解决的技术问题是提供用于治疗弗雷德里克森I型血脂异常或其相关病症的化合物和组合物。权利要求1中将用于制备药物的ApoCIII特异性抑制剂限定为“靶向ApoCIII的反义化合物，且其中所述反义化合物抑制ApoCIII的表达”。本专利说明书第[0043]段记载：“‘反义化合物’意指能够通过氢键合与靶核酸杂交的寡聚化合物。反义化合物的实例包括单链和双链化合物，诸如反义寡核苷酸，siRNA、shRNA、ssRNAi和基于占位的化合物”。说明书第[0262]段记载：“编码ApoCIII的核苷酸序列包括而不限于以下:GENBANK登录号NM_000040.1(作为SEQ ID NO: 1并入本文中)、从核苷酸20262640至20266603的截短的GENBANK登录号NT_033899.8(作为SEQ ID NO:2并入本文中)和从核苷酸6238608至6242565的截短的GenBank登录号NT_035088.1(作SEQ ID NO:4并入本文中)”。第[0246]段至第[0251]段对反义化合物的长度、寡核苷酸的长度和结构进行了描述，第[0264]段至第[0269]段对靶区域的位置、长度等进行了描述。根据说明书的上述记载，权利要求1中的“靶向ApoCIII的反义化合物”可以是与编码ApoCIII的核苷酸序列的任何核苷酸区段杂交互补的寡聚化合物，并且限定其功能为抑制ApoCIII的表达。 参见前述（1）（2），本专利实施例中仅证实了ISIS304801这一具体序列能够治疗FCS、在患有FCS的动物中预防或改善胰腺炎或其症状，并未通过靶向不同区域的反义核酸表明针对ApoCIII不同靶位点的寡核苷酸具备能产生类似治疗效果的共性。根据说明书第[0589]段的记载以及序列比对可知，ISIS304801靶向SEQID NO：1的第508-527位核苷酸、SEQ ID NO：2的3539-3558位核苷酸（说明书第[0589]段记载“起始于SEQ ID NO：2上的位置3139”，但经序列比对确认实际靶向位置为3539-3558位）、或SEQ ID NO：4的3533-3552位核苷酸。证据7的表1、表2、证据8的表11（分别参见证据7、8的译文证据14、15的相关部分）以及反证10的表格1及其续表（参见反证10的译文反证11的相关部分）中列出了大量针对ApoCIII不同靶位点的寡核苷酸及其对ApoCIII的mRNA水平的抑制情况。上述表格中的数据显示，针对ApoCIII核酸的不同靶位点的不同功能结构的寡核苷酸的抑制率分布于0-100%间，存在显著不同，并且未显示出抑制率变化的规律。而在没有证据明确教导ApoCIII抑制率与最终治疗效果之间的具体关系的前提下，对于ApoCIII表达的抑制效果不同是否会影响其在患者体内能否实现治疗FCS或预防改善胰腺炎的效果以及如何影响，本领域技术人员均难以预期。由于本领域中反义化合物（如反义寡核苷酸）的结构与其对靶基因的抑制效果的关系并不明确，证据7、8、反证10也均显示不同结构、靶向靶基因不同位点的寡核苷酸具有不同的抑制效果，因此，本领域技术人员在本专利仅证实了具有特定核苷酸序列、靶向 ApoCIII 特定位点的寡核苷酸ISIS304801能够用于治疗FCS或在患有FCS的动物中预防或改善胰腺炎或其症状，且现有技术并未就ApoCIII抑制率与最终治疗效果之间的关系给出规律性或方向性的教导的情况下，无法合理预期其他的靶向ApoCIII的反义化合物均能够抑制ApoCIII的表达并达到相同的治疗效果。 对于专利权人认为本领域技术人员有能力选择具有抑制活性的反义化合物的主张，合议组认为：本专利仅证明了ISIS304801的治疗效果，并未证明达到何种抑制ApoCIII表达活性（如具体的抑制率）的反义化合物就能实现相同或类似的治疗效果。并且，靶向ApoCIII的反义化合物的种类、数量众多，并不仅限于请求人和专利权人提供的证据7、8和反证10、14、16（分别参见反证10、14、16对应的译文反证11、15、17）中列举的化合物，在选择标准不明确且选择对象众多的前提下，针对ApoCIII表达活性的抑制效果和针对疾病的治疗效果仍需通过过度实验加以选择和验证。反证6、8及其译文反证7、9不属于现有技术，并且其仅记载了另一种ApoCIII的反义化合物Plozasiran用于FCS临床研究，不足以证明权利要求1中的“靶向ApoCIII的反义化合物”能够得到说明书的支持。 综上所述，权利要求1中的靶向ApoCIII的反义化合物概括了过大的保护范围，没有以说明书为依据， 得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。 5.2关于从属权利要求2、3、7-16是否得到说明书的支持请求人主张：从属权利要求2、3、7-16均未克服其引用的权利要求1得不到说明书支持的缺陷，同样没有以说明书为依据。对于权利要求10，进一步指出证据4（参见其译文证据12）显示双链寡核苷酸siRNA与反义寡核苷酸的作用机制不同，本领域技术人员无法推知双链寡核苷酸的结构和功能。 专利权人主张：基于与权利要求1相同的理由，上述权利要求同样得到说明书的支持。 对此，合议组认为：权利要求2进一步限定了治疗效果，权利要求3将反义化合物限定为经修饰的寡核苷酸，权利要求7-9进一步限定了经修饰的寡核苷酸与靶基因的互补百分比，权利要求10将经修饰的寡核苷酸限定为由经修饰的单链或双链寡核苷酸组成，权利要求11、12进一步限定了经修饰的寡核苷酸的长度，权利要求13-16进一步限定了寡核苷酸的修饰种类和模式，但上述权利要求均未对反义化合物的具体核苷酸序列结构或具体的靶向位点进行限定。因此，基于与5.1部分评述权利要求1得不到说明书支持时相同的理由， 权利要求2、3、10-16依然概括了过大的保护范围，而且，根据说明书公开的内容可知，SEQ ID NO：1、 2、4 的长度分别为533、3964、3958 个碱基，对于权利要求7-9 而言，其保护范围仍然是包括了数量众多、 功能不同、效果难以预期的与其互补的寡核苷酸，因此，权利要求2、3、7-16仍然没有克服得不到说明书支持的缺陷，不符合专利法第26条第4款的规定。 5.3对于从属权利要求4是否得到说明书的支持从属权利要求4进一步将所述经修饰的寡核苷酸限定为具有包含SEQ ID NO: 3的核碱基序列的至少8个连续核碱基的核碱基序列。 请求人认为：SEQ ID NO:3具有20个核碱基，在未给出所述至少8个连续核碱基的起始位点和长度的情况下可以有无数种选择，本领域技术人员无法合理预期任意包含上述核碱基序列的经修饰的寡核苷酸均有声称的技术效果。 专利权人主张：基于与权利要求1相同的理由，权利要求4能够得到说明书的支持。 合议组认为：虽然权利要求4中对寡核苷酸的核碱基序列进行了进一步的限定，将其序列限定为包含SEQID NO: 3的核碱基序列的至少8个连续核碱基，然而经比对确认，上述限定并不足以确定具有所述核碱基寡核苷酸能够确定地靶向ISIS304801靶向的核酸位点。例如，SEQ ID NO：3中的8个连续核碱基GTCCAGCT不仅靶向与ISIS304801靶位点重合的位点SEQ ID NO：2的3543-3550位或SEQ ID NO：4的3537-3544位， 还靶向与ISIS304801靶位点完全不同的SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：4的555-562位。而如前5.1的评述， 具体靶向位置不同时，寡核苷酸对ApoCIII的抑制率和FCS的治疗效果可能截然不同，在本专利仅证实了具有特定核苷酸序列、靶向ApoCIII特定位点寡核苷酸ISIS304801能够用于治疗FCS或在患有FCS的动物中预防或改善胰腺炎或其症状的情况下，本领域技术人员无法合理预期靶向ApoCIII核酸其他位点的寡核苷酸能够抑制ApoCIII的表达并达到相同的治疗效果。因此，基于相似的理由，权利要求4也得不到说明书的支持。 5.4对于从属权利要求5、6是否得到说明书的支持权利要求5、6引用权利要求4，权利要求5进一步限定了所述经修饰的寡核苷酸包含核碱基序列SEQ IDNO: 3，权利要求6进一步限定了所述经修饰的寡核苷酸由核碱基序列SEQ ID NO: 3组成。 请求人认为：权利要求5中使用“包含”的方式限定序列，涵盖了大量、甚至未知的技术方案，这些技术方案的效果难以合理预期，并且权利要求5、6中未对修饰进行具体限定，修饰的方式种类繁多，修饰位置、 修饰类型和修饰基团的选择都可能影响最终获得的药物的性能。因此，权利要求5、6也得不到说明书支持。 对此，合议组认为：（1）对于“包含”的限定方式：本专利已经证实了核酸序列由核碱基序列SEQ ID NO: 3组成的经修饰的寡核苷酸ISIS304801具有降低ApoCIII的表达、治疗FCS等的效果，即已经证实了SEQ IDNO: 3所示的寡核苷酸能够在体内靶向ApoCIII核酸的特定位点、抑制ApoCIII的表达并治疗FCS的功能。 虽然“包含”从字面上看意味者在SEQ ID NO: 3的两端还可以添加其他的核苷酸残基，但通常情况下，反义寡核苷酸的设计也遵循一些基本原则，本领域技术人员能够理解其序列长度应当处于常规的反义寡核苷酸长度范围内，且在末端添加序列时通常会尽可能避免对于其核心结构的功能活性产生影响。在依据本专利说明书的教导实施“包含核碱基序列SEQ ID NO: 3”反义寡核苷酸的技术方案时，本领域技术人员会基于在保证其基本活性的目标下进行改造，结合常规技术手段加以选择和验证，从而获得结构类似的具备相应功能活性的寡核苷酸。（2）对于具体的修饰方式：本专利已经证实了经修饰的寡核苷酸ISIS304801的功能，并公开了ISIS304801的具体修饰方式（参见说明书第[0589]段）。本领域技术人员可以确定具有SEQ ID NO: 3的寡核苷酸能够靶向ApoCIII核酸的特定位点，虽然不同的修饰可能会对寡核苷酸的稳定性、体内活性等产生一定影响，但通常情况下本领域技术人员有能力在本专利已经公开了ISIS304801具体修饰方式的基础上，选择适宜的修饰方式以形成同样能够降低ApoCIII的表达、治疗FCS的寡核苷酸。因此，权利要求5的概括能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。 同理，权利要求6也能得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。 5.5对于权利要求17、18是否得到说明书的支持请求人认为：根据本专利原始国际申请公开文本（即证据9及其译文证据6）的相关记载，权利要求17、 18使用“具有”的英文表述为“having”，属于开放式限定，对寡核苷酸的序列进行开放式限定使得权利要求17和18包含了未经说明、未经实施例验证的技术方案，得不到说明书的支持。 对此，合议组认为：参见上述5.4部分对权利要求5的评述，虽然“具有”意味者在SEQ ID NO: 3的两端还可以添加其他的核苷酸残基，但本领域技术人员能够理解其序列长度应当处于常规的长度范围内，且添加的序列通常会避免对于其核心结构的功能活性产生影响，会在保证其基本活性的目标下进行改造，结合常规技术手段加以选择并验证从而可以获得具备相应功能活性的类似寡核苷酸。因此，权利要求17、18的概括能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。 5.6对于从属权利要求19-25是否得到说明书的支持请求人认为：权利要求19-25的附加技术特征并未不涉及反义化合物本身结构或功能的限定，并未克服权利要求1、17和18得不到说明书支持的缺陷，同样不符合专利法第26条第4款的规定。 合议组认为：权利要求19-25是权利要求1、17和18的从属权利要求，其进一步限定了药物施用形式、 ApoCIII特异性抑制剂或化合物是呈盐形式、药物还包括药学上可接受的载剂或稀释剂，均未对反义化合物的具体核苷酸序列结构或具体的靶向位点进行限定。因此，当权利要求19-25引用权利要求1的时候，基于与5.1部分评述权利要求1得不到说明书支持时相同的理由，权利要求19-25依然概括了过大的保护范围，没有以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定；当权利要求19-25引用权利要求17或18的时候，由于权利要求17-18已经限定了反义化合物的结构，基于与5.5部分评述权利要求17、18时相同的理由，请求人基于权利要求17和18得不到说明书支持而进一步认为权利要求19-25也得不到说明书支持的理由不成立。 综上所述，权利要求1-4、7-16以及直接或间接引用权利要求1时的权利要求19-25的技术方案得不到说明书的支持，应予无效。 鉴于权利要求1-4、7-16以及直接或间接引用权利要求1时的权利要求19-25因得不到说明书支持应被宣告无效，合议组对请求人提出的涉及所述权利要求或方案的其他无效理由和证据不再予以评述。以下评述仅针对权利要求5、6、17、18以及直接或间接引用权利要求17或18时的权利要求19-25。 6、关于新颖性专利法第22条第2款规定：新颖性，是指该发明不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明在申请日以前向国务院专利行政部分提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。 如果一项权利要求与现有技术相比存在区别特征，导致二者的技术方案实质上不同，则该权利要求具备新颖性。 证据1公开了：高甘油三脂血症的猴模型中靶向人ApoCIII的ISIS反义寡核苷酸的作用。利用ISIS304801处理以高果糖饮食维持的恒河猴。评估反义寡核苷酸效力和耐受性以及药理学效应。……在第30天在处理组的总血浆甘油三酯（TG）和VLDL和乳糜微粒TG方面观察到了自基线起统计学上显著的平均改变（参见证据1的译文证据10实施例9）。以及，ISIS2014801为SEQ ID NO：3序列的修饰的寡核苷酸，所述修饰包含： （i）间隙区段，由10个连接的脱氧核苷组成；(ii)5'翼状区段，由5个连接的核苷组成；(iii)3'翼状区段，由5个连接的核苷组成，其中所述间隙区段位于紧邻所述5'翼状区段和所述3'翼状区段并位于两者之间，其中每个翼状区段的每个核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，其中每个胞嘧啶是5'-甲基胞嘧啶，且其中每个核苷间键是硫代磷酸酯键（参见证据1的译文证据10说明书第[0208]段）。 请求人认为：证据1中的寡核苷酸ISIS304801与本专利实施例中ISIS304801结构相同，实施例9中已经证明了ISIS304801在高甘油三脂血症的猴模型中降低TG和乳糜微粒的水平。而根据本专利对FCS的定义， 在血脂水平上FCS表现为空腹高甘油三酯和高乳糜微粒，因此，血甘油三酯水平和乳糜微粒水平的降低可视为FCS症状的改善，从而预防或改善FCS导致的胰腺炎。通过遗传筛查鉴定家族性疾病是本领域常规技术手段，对用药对象的筛选对制药过程和药物结构不起限定作用。因此，证据1的实施例9公开了权利要求5、 6、17、18的技术方案，权利要求5、6、17、18不具有新颖性。 对此，合议组认为：参见第4部分的评述可知，本专利权利要求中“FCS”的含义为本领域公知的含义， 其对应具体的疾病种类，本专利说明书中并未将在血脂上表现为空腹高甘油三酯和高乳糜微粒的情况均归为FCS。证据1实施例9的猴模型是通过通过高果糖饮食维持的高甘油三酯血症模型，没有证据表明其是本领域公知的高甘油三酯血症中的I型即FCS的动物模型；进一步地，权利要求1中还限定了“所述FCS是通过遗传筛查来鉴定的”，但并没有证据表明证据1中的猴模型是存在遗传突变或缺陷的FCS动物模型，例如由于LPL基因或所述基因的辅因子ApoC-II的突变、导致功能障碍LPL的其他基因突变等原因导致的FCS。因而，本领域技术人员不能得出证据1公开了权利要求5、6、17、18限定的疾病，因此，证据1的实施例9中未公开权利要求5、6、17、18中的用于治疗FCS或在患有FCS的动物中预防或改善胰腺炎或其症状的技术特征，权利要求5、6、17、18相对于证据1的实施例9具备专利法第22条第2款规定的新颖性。 在权利要求17、18相对于证据1具有新颖性的基础上，引用其的从属权利要求19-25相对于证据1也具备专利法第22条第2款规定的新颖性。 7、关于创造性专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。 针对权利要求要求保护的技术方案与最接近的现有技术之间的区别技术特征，如果请求人提供的其他证据没有公开区别技术特征，也没有提供公知常识性证据证明该区别技术特征属于本领域公知常识，且该区别技术特征能够解决技术问题，并取得相应的有益技术效果，则应当认为权利要求相对于现有技术具有创造性。 在判断涉及已知物质的新医药用途权利要求的创造性时，需要重点考虑新用途与已知用途的关联性。如果现有技术公开的技术方案中涉及的疾病，与专利保护的技术方案中涉及的疾病相比，用于预期判断适应症治疗效果的生理生化指标明显不同，则本领域技术人员通常难以依据上述现有技术预期本申请的技术效果。 7.1对于权利要求5证据1的权利要求公开了：1.一种升高HDL水平或改善TG与HDL的比率的方法……。2.一种在动物中预防、延迟或改善心血管疾病、疾患、病症或其症状或心血管疾病、疾患、病症或其症状的发作的方法……。 3.一种在动物中降低心血管疾病、疾患、病症或症状的风险的方法，其包括……。4.一种通过向动物施用靶向ApoCIII的化合物来降低CETP水平的方法……。5.一种升高ApoA1、PON1、脂肪清除率、乳糜微粒甘油三酯清除率、餐后甘油三酯清除率和/或HDL的方法……。6.一种预防、延迟或改善胰腺炎的方法，其包括……。7.一种预防、延迟或改善胰腺炎的方法，其包括……。8.一种靶向ApoCIII的化合物……。9.一种靶向ApoCIII的化合物……。10.一种靶向ApoCIII的化合物……。11.一种靶向ApoCIII的化合物……。12.一种靶向ApoCIII的化合物……。13.一种靶向ApoCIII的化合物……。14.一种靶向ApoCIII的化合物……。15.如任一项前述权利要求所述的方法或用途，其中所述动物患有高甘油三酯血症或处于高甘油三酯血症风险中。……17.如权利要求15所述的方法或用途，其中所述高甘油三酯血症是Fredrickson II型、IV型或V型（参见证据1的译文证据10的权利要求1-15、17）。证据1实施例9公开内容参见第6部分，实施例10公开了ISIS304801 I期临床实验，健康者为受试对象，结果显示ISIS304801可以降低血甘油三酯。实施例11公开了ISIS304801 II期临床实验计划，其招募患者限定为“患者将为至少18岁并在筛选时空腹TG≥500mg/dL， 且在严格饮食控制运行的4周之后空腹TG≥300mg/dL且≤2000mg/dL”。证据1还公开了“在某些实施方案中，动物具有导致高甘油三酯血症的遗传缺陷”，“‘Fredrickson’系统用于将血脂异常的原发性（遗传）原因分类为数个亚组或类型。可接受利用本文所公开的化合物的治疗的血脂异常类型包括但不限于FredricksonII型、IV型和V型”（参见证据1的译文证据10说明书第[0036]、[0093]段、实施例9-11）。 证据16公开了高脂蛋白血症可分为5型（连亚型在内，可分6型），其中包括I型家族性高乳糜微粒血症。脂代谢紊乱应坚持长期综合治疗，强调以饮食、运动锻炼为基础，根据病情、危险因素、血脂水平决定是否或何时开始药物治疗。调节血脂药的选择 可按血脂异常简易分型选药（参见证据16第825、828-831页）。 证据2公开了针对LPL调节蛋白apoC-3的反义寡核苷酸在糖尿病小鼠模型中有效降低TG水平，可能在人类LPL缺乏症（英文原文为LPL dificiency）中具有应用价值（参见证据2的译文反证1第8页第3段）。 证据3实施例4公开了对12名乳糜微粒血症患者(6名患者罹患FCS，6名患者罹患V型)执行开放标签、 多剂量、平行组临床研究以评估化合物1（即DGAT1抑制剂）的安全性、耐受性、药物动力学和药效学。结果显示治疗后两组患者的空腹甘油三酯水平和餐后甘油三脂水平均降低（参见证据3实施例4）。 证据5公开了ISIS304801的核苷酸序列和具体的修饰形式（参见证据5的译文证据13表1）。 请求人认为：以证据1的权利要求17中Fredrickson V型的技术方案为最接近的现有技术，证据1与权利要求1的区别仅在于未公开ApoCIII特异性抑制剂在治疗FCS、在患有FCS的动物中预防或改善胰腺炎或其症状的用途，权利要求1实际解决的技术问题是提供ApoCIII抑制剂ISIS304801在治疗FCS、预防或改善患有FCS的动物的胰腺炎或其症状中的用途。（1）证据1权利要求17中治疗Fredrickson V型等疾病的技术方案是通过实施例9、10中ISIS304801降低TG等技术效果结合现有技术预测得出的，ISIS304801的治疗效果就是降低血甘油三酯这一临床表现，而不是从基因等层面根治Fredrickson V型等疾病。本领域公知，对于血脂异常类疾病的治疗以对症治疗为主，按照血脂异常简易分型选用调节血脂药（参见证据16），证据1中实施例11中ISIS304801 II期临床实验计划对于招募的患者也仅限定了TG的含量而未区分I型、V型患者。本专利也并未在血脂水平上对FCS和Fredrickson V进行区分。因此，在证据1公开了靶向ApoCIII的反义化合物ISIS304801降血甘油三酯和乳糜微粒的效果，并由此推出其可以用于治疗Fredrickson II型、IV型或V型， 且现有技术并不存在对V型临床表现的治疗不能应用于I型临床表现的治疗的障碍的情况下，本领域技术人员有动机将ISIS304801用于治疗同样以高甘油三酯为特征的FCS，并且FCS得到治疗后胰腺炎的风险也得到降低。因此，权利要求1相对于证据1各部分的结合以及公知常识不具有创造性。（2）证据2给出了使用apoC-3的反义寡核苷酸治疗LPLD的技术启示，没有数据支持并不会妨碍本领域技术人员获得动机。此外，在已知(或预期)ISIS304801可用于治疗Fredrickson II、III、IV和V型且没有明确排除将用于V型的药物用于I型的情况下，考虑到FCS作为罕见病，治疗药物的选择非常有限，结合或不结合上述公知常识（即证据16），本领域技术人员将ISIS304801尝试用于治疗FCS是合理的且容易想到的。结合前述Fredrickson V型与FCS的致病机理和高度相似的症状，将ISIS304801用于治疗FCS具有成功的合理预期。因此，权利要求1相对于证据1和证据2的结合，或证据1、证据2和公知常识的结合不具有创造性。（3）证据3公开了DGAT1抑制剂的用途，其可用于预防或治疗FCS和V型高脂蛋白血症。本领域已知DGAT1参与调控甘油三酯的生成，本领域技术人员可以合理推知DGAT1抑制剂通过调控甘油三酯的合成而非调控脂蛋白脂肪酶(LPL)的作用途径来调控甘油三酯水平，即，现有技术已知存在可通过LPL非依赖型途径治疗FCS和V型的药物，并提供了LPL非依赖途径治疗I型的成功预期。当存在一种可能能够同时治疗V型和FCS患者的药物时，就意味着任何可用于治疗V型的药物无论其靶点为何，本领域技术人员都有动机用于I型的治疗。本领域技术人员在证据1的基础上，结合证据3公开的内容，结合或不结合公知常识，均容易想到将可治疗V型的ISIS304801用于治疗同样存在 LPL 缺陷的 FCS，并对治疗效果有合理的成功预期。并且本专利也未证实 ISIS304801 在治疗Fredrickson I型时相对于V型有预料不到的效果。因此，权利要求1相对于证据1和证据3的结合，或证据1、证据3和公知常识的结合不具有创造性。在此基础上，证据1引用的证据5表明证据1中的ISIS304801与本专利中的ISIS304801结构相同，因此证据1公开了权利要求5限定的经修饰的寡核苷酸，因此，权利要求1的从属权利要求5不具有创造性。 专利权人认可请求人主张的上述区别，但认为实际解决的技术问题是提供一类反义化合物治疗FCS、预防或改善患有FCS的动物的胰腺炎或其症状中的新用途。反证2-5记载的内容表明本领域的主流观点与请求人的主张相反，例如反证2、3明确记载“由于家族性乳糜微粒血症患者缺乏功能性脂蛋白脂肪酶(LPL)活性， 且据推测APOC3的主要作用机制是抑制LPL依赖性的富含甘油三酯脂蛋白清除途径，因此可以预期ISIS304801对该综合征患者的高甘油三酯水平可能无降低效果，或仅有最小的降低效果”，反证4、5明确记载“鉴于载脂蛋白C-III(apoC-III)通过抑制LPL依赖性清除途径来调控甘油三酯水平的作用已明确，因此在FCS患者中抑制apoC-III能降低甘油三酯水平的发现是预料不到的，这些结果表明apoC-III也可经由非LPL依赖性途径来调控脂蛋白代谢”。 对此，合议组认为：证据1的权利要求17中未公开将靶向ApoCIII的化合物施用于弗雷德里克森I型（即FCS）的患者，因此确认证据1与权利要求5的区别至少在于未公开靶向ApoCIII的反义化合物在治疗FCS、 在患有FCS的动物中预防或改善胰腺炎或其症状的用途。本专利实施例1中已经证实了一种靶向ApoCIII的反义化合物 ISIS304801 能够降低 FCS 患者的血脂、治疗 FCS，其中反义化合物 ISIS304801 的序列为SEQ ID NO:3，权利要求5中已经限定所述经修饰的寡核苷酸包含核碱基序列SEQ ID NO:3。因此， 只是可以确定权利要求5实际解决的技术问题是提供靶向ApoCIII的反义化合物的新用途。 7.1.1关于证据1其他部分和公知常识能否给出技术启示合议组认为：首先，参见第4部分的评述，本专利权利要求中“FCS”的含义即为本领域公知的含义， 而FCS（即Fredrickson I型）与Fredrickson V型是两种不同的疾病亚型，因而，本专利权利要求中不包含涉及治疗V型的技术方案。第二，证据1的权利要求和说明书中仅文字提及使用靶向ApoCIII的化合物治疗具有部分LPL缺陷的Fredrickson V型患者，但并未公开能够证明ApoCIII的化合物用于Fredrickson V型后的治疗效果的实验数据；且证据1的实施例9和10中的实验对象分别为饮食维持的猴模型和健康人类，二者均不存在LPL活性的缺陷；本领域技术人员根据证据1实施例11第677段记载的标准也无法确定患者中是否包括LPL活性受损或者属于FCS或V型的患者。可见，证据1未明确记载靶向ApoCIII的化合物治疗具有低LPL的患者例如V型患者的实验数据。而且，证据1还公开了“ApoCIII显示了通过凭借脂蛋白脂肪酶的抑制和通过干扰脂蛋白与细胞表面葡糖胺聚糖基质结合二者来抑制脂解作用而对富甘油三酯脂蛋白进行清除（参见证据1的译文证据10第[0007]段）”，可见，ApoCIII的作用机理与LPL密切相关。而根据本专利说明书的记载可知，FCS与Fredrickson V型的致病机理不同，FCS患者存在严重的LPL功能障碍，而V型患者存在部分的LPL缺陷（参见本专利说明书第[0078]、[0082]段）。即I型患者和V型患者LPL缺陷程度不同。在此前提下，本领域技术人员根据证据1的记载，无法确定对于LPL功能存在严重缺陷的FCS患者，反义化合物ISIS304801抑制ApoCIII的表达后是否还能降低血液中的TG含量。并且，证据1说明书部分在列举适用的血脂异常类型时，虽然使用了“包括但不限于”的表述，但其仅列举了Fredrickson II型、IV型或V型，权利要求书中也仅限定了“Fredrickson II型、IV型或V型”，均未涉及I型患者，可见证据1整体上没有给出使用反义化合物治疗FCS的教导。第三，虽然证据16显示对于血脂异常类疾病的治疗以对症治疗为主，按照血脂异常简易分型选用调节血脂药，但上述内容仅是对临床用药选择的泛泛指导，并不意味着不同治疗机理的血脂药对于不同致病原因导致的TG等升高症状均可达到相同的治疗效果。ApoCIII反义化合物直接作用靶点为ApoCIII，而ApoCIII通过LPL通路与TG升高的改善相互关联，在此前提下，本领域技术人员结合证据16的泛泛教导无法合理预期对于LPL活性存在严重缺陷的FCS患者，ApoCIII反义化合物同样可以实现降低TG的技术效果。因此，本领域技术人员没有动机使用证据1中公开的ApoCIII反义化合物治疗FCS或在含有FCS的动物中预防或改善胰腺炎，也无法合理预期ApoCIII反义化合物能够实现在FCS患者中降低TG的技术效果。反证2-5公开在本申请的申请日之后，其中的内容也在一定程度上可以佐证这一点。因此，请求人主张的权利要求5相对于证据1权利要求17、证据1的其他部分和本领域公知常识的组合不具有创造性的理由不成立。 7.1.2关于证据2和公知常识能否给出技术启示合议组认为：首先，参照上述7.1.1部分的评述，证据1并未提供实验数据等证实治疗低LPL患者例如Fredrickson V型患者时具体的治疗效果，整体上没有给出使用ApoCIII反义化合物治疗FCS的教导，本领域技术人员基于证据16的泛泛教导无法合理预期对于LPL活性存在严重缺陷的FCS患者，ApoCIII反义化合物同样可以实现降低TG的技术效果。第二，证据2中关于“LPL缺乏症”的相应记载包括：“严重的高甘油三酯血症与急性胰腺炎相关，可能是脂蛋白脂酶(LPL)缺乏的表现。它与一系列疾病相关，从与环境因素相关的杂合子LPL缺乏到罕见的纯合子LPL缺乏的严重病例”、“严重的高甘油三酯血症综合征包括弗雷德里克森(( Fredricksen)分型的I型、V型，以及相对较轻的IV型高脂血症”、“本综述考虑了临床LPL缺乏谱系的影响”、“LPL缺乏症 遗传性LPL缺乏症(OMIM编号238600)，也称为I型高脂蛋白血症(弗雷德里克森分型)和家族性乳糜微粒血症”、“其他控制LPL功能并与严重缺乏表型相关的基因”、“纯合子(完全的)LPL缺乏十分罕见，多数在儿童时期发病，……由于乳糜微粒血症几乎没有VLDL，因此被归类为弗雷德里克森I型高脂血症”、“大多数表现为TG浓度大于20mmol/l((2000 mg/dl)的个体具有IV型(中度VLDL过多)或V型高脂血症，并非遗传性的纯合子LPL缺乏症。……其中许多人可能是各种LPL缺乏症的杂合子”、“关于其在I型高脂血症(纯合子LPL缺乏症)中的应用数据存在矛盾，……它们的主要用途是用于杂合子LPL缺乏症(V型和IV型)的治疗”、“目前尚无证据显示他汀类药物对纯合子LPL缺乏症(I型高脂血症)有效”、“许多LPL缺乏症(V型)患者存在或会发展为胰岛素抵抗”、“胃脂酶抑制剂，例如奥利司他，对LPL缺乏患者也有帮助，既能确保患者遵守低脂饮食，又能减少V型和I型高脂血症患者的乳糜微粒生成”（参见证据2的译文反证1摘要、第1页第2段、第2页、第3页第2段、第4页倒数第1段-第5页第1段、第5页倒数第1段-第6页第1段、第7页第1、2、4段）。“LPL缺乏症（lipoprotein lipase deficiency）”一词本身并无法直接区分其指代的是表型症状或以表型症状为核心特点的一类疾病，还是具体适应症名称，结合证据2整体中对于“LPL缺乏症”的描述可知，证据2对影响LPL适应症的谱系、诊断、治疗进行了综述性的论述， 其在“LPL适应症”一节中对其中的“遗传性LPL缺乏症”即“弗雷德里克森I型”的谱系情况进行了论述， 且为了准确无误地指代具体适应症，使用OMIM编号对其进行了注释，并在“其他控制LPL功能并与严重缺乏表型相关的基因”、“其他控制LPL的蛋白质”两节中对于其他导致LPL适应症的谱系情况进行了论述， 在涉及诊断、管理、不同药物等节中在涉及LPL适应症时当需要区分不同谱系和/或亚型时采用括号对具体的谱系和/或亚型进行了说明，可见，“LPL缺乏症”在证据2中包括了弗雷德里克森分型的I型、V型以及IV型高脂血症，在无特殊说明的前提下，其指代的是表型症状或以表型症状为核心特点的一类疾病；同时，证据2在明确指代I型适应症时使用的术语为“遗传性LPL缺乏症”或“纯合子(完全的)LPL缺乏”，在明确指代V型或IV型适应症时使用的是“杂合子LPL缺乏症”，证据2中请求人引用的用于说明存在技术启示的内容中“LPL缺乏症”应理解为LPL缺乏的表型症状，其包括了弗雷德里克森分型的I型、V型以及IV型高脂血症。因此，证据2没有直接公开治疗本申请所定义的LPLD即FCS的技术方案。而且“可能在人类LPL缺乏症中具有应用价值”是在前半句“针对LPL调节蛋白apoC-3的反义寡核苷酸在糖尿病小鼠模型中有效降低TG水平”的基础上提出的，没有证据表明所述糖尿病小鼠具有LPL活性缺陷，没有证据表明其属于FCS模型小鼠，也没有证据表明糖尿病导致的TG升高和FCS导致的TG升高以及apoC-3的反义寡核苷酸的治疗效果在机理上存在何种共通之处。在该引用部分的下一段中也记载了“针对参与减少富含TG颗粒清除(例如，apoC-3)或那些参与颗粒合成(例如，不依赖钙的磷脂酶A2)的蛋白质的反义疗法可能在部分性LPL缺乏症中有用（参见证据2的译文反证1第8页倒数第1段）”。综上，本领域技术人员不会根据证据2公开的“可能应用于人类LPL缺陷”这种推断假设的可能性信息合理预期apoC-3的反义化合物能够用于治疗FCS的技术效果。在缺乏对治疗效果的合理预期的基础上，即使对于FCS这种罕见病会使用各类降脂药进行治疗尝试，本领域技术人员也无法根据证据2和公知常识（例如证据16）中获得使用ApoCIII反义化合物治疗FCS或在含有FCS的动物中预防或改善胰腺炎的技术启示。因此，请求人主张的权利要求5相对于证据1和2、 或证据1、2和本领域公知常识的组合不具有创造性的理由不成立。 7.1.3关于证据3和公知常识能否给出技术启示合议组认为：参照上述7.1.1部分的评述，证据1并未提供实验数据等证实对于Fredrickson V型患者具体的治疗效果，整体上没有给出使用ApoCIII反义化合物治疗FCS的教导。证据3中的使用的药物为DGAT1抑制剂，与ApoCIII反义化合物的作用靶点不同，也没有证据表明二者在治疗机理上存在何种关联之处足以使本领域技术人员依据DGAT1抑制剂的抑制效果预期ApoCIII反义化合物的治疗效果；本领域技术人员根据“存在LPL非依赖型途径治疗FCS和V型药物”这一事实无法通过合乎逻辑的分析和推理确定ApoCIII反义化合物是否属于LPL非依赖途径作用的药物，也无法预期任意LPL非依赖型途径的药物必然能够同时治疗FCS和V型适应症。因此，证据3无法给出证据1中的ApoCIII反义化合物同样可以用于治疗FCS患者的教导或启示。本领域技术人员结合证据3的内容和公知常识（证据16）也无法合理预期ApoCIII反义化合物能够实现在FCS患者中降低TG的技术效果。因此，请求人主张的权利要求5相对于证据1和3、或证据1、3和本领域公知常识的组合不具有创造性的理由不成立。 综上所述，请求人主张的本专利权利要求5不具有创造性的理由均不成立。 7.2对于其它权利要求请求人主张基于与权利要求5相同的证据组合方式和类似的理由，权利要求6、17、18和引用权利要求17、18的权利要求19-25也不具有创造性。 合议组认为：权利要求6与权利要求5的差别仅在于限定经修饰的寡核苷酸由核碱基序列SEQ ID NO： 3组成，权利要求17、18与权利要求5的并列技术方案i的差别仅在于进一步限定了经修饰的寡核苷酸的修饰模式，因而，基于与权利要求5相同或类似的理由，权利要求6、17、18以及权利要求19-25中引用权利要求17、18的技术方案不具有创造性的理由也不成立。 7.3对于请求人评述创造性时引证的证据5请求人在评述从属权利要求5时使用的证据5（参见其译文证据13），用于证明证据1中的ISIS304801的核酸序列与本专利中的ISIS304801序列相同。 对此，合议组认为：证据5是证据1中的引证文献，其也未公开或给出ISIS304801在治疗FCS或在患有FCS的动物中预防或改善胰腺炎或其症状的用途的教导，因此不影响上述有关创造性的结论。 基于以上事实和理由，作出如下决定。

宣告201480007862.5号发明的专利权人于2025年07月07日提交的权利要求1-4、7-16以及直接或间接引用权利要求1时的权利要求19-25无效，在专利权人于2025年07月07日提交的权利要求5、6、17、18以及直接或间接引用权利要求17或18时的权利要求19-25的基础上继续维持该专利有效。 当事人对本决定不服的，根据专利法第46条第2款的规定，可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人应当作为第三人参加诉讼。 合议组组长：邹凯主审员：李晨 专利局复审和无效审理部参审员：张弛